含氟喹诺酮类化合物的药物制剂制造技术

本发明专利技术涉及含氟喹诺酮类化合物和抗氧化的硫化合物的液体形式的药物制剂。该制剂特别适合肠胃外给药，尤其显著的是其具有很好的耐受性。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】含氟喹诺酮类化合物的药物制剂本专利技术涉及含氟喹诺酮类化合物和抗氧化硫化合物的液体形式的 药物制剂。该制剂特别适合肠胃外给药，尤其显著的是其具有^壬—8 —基)—6-氟—1, 4-二氩-4-氧4戈—3-喹啉曱酉臾(普 多沙星)，其具有下式<formula>formula see original document page 7</formula>恩诺沙星也是特别优选应用的1-环丙烷基-7- (4-乙基-1-口底口秦基)—6-氟_1, 4-二氬一4-氧代-3 —喹啉曱酸<formula>formula see original document page 8</formula>使用在人类药品中通常使用的活性物质环丙沙星也是可行的。光学活性的氟喹诺酮类化合物可以它们的外消旋化合物或以对映体的形式存在。根据本专利技术，既可以使用纯的对映体也可以使用它们的混合物。合适的盐是药学上可用的酸加成盐和碱性盐。作为药学上可用的盐意指，例如，盐酸、；琉酸、乙酸、羟乙酸、乳 酸、琥珀酸、柠檬酸、酒石酸、甲烷磺酸、4-甲基苯石黄酸、半乳糖醛 酸、葡萄糖酸、双羟萘酸、谷氨酸或门冬氨酸的盐。另外，根据本专利技术 的化合物可结合在酸性或碱性离子交换剂上。可能提及的药学上可用的 碱性盐是碱金属盐例如钠盐或钾盐，碱土金属例如镁盐或钓盐；锌盐、 银盐和胍镥盐。水合物既指氟喹诺酮类化合物本身的水合物，也指它们的盐的水合 物。例如，可能提及的一个例子是普多沙星，它形成稳定的三水合物(参 见WO 2005/097789 )。在 一 定的环境下，固体的氟喹诺酮类化合物可形成不同的晶体变 体。对本专利技术的药物有利的是那些有合适溶解度性质的变体。给体重达到大约80kg的动物有代表性地使用0.1 - 15% ,优选0.5 -15%和特别优选1 - 15%量的氟喹诺酮。在动物体重超过大约80kg的 情况下，有代表性使用1 - 30 % ，优选3 - 25 %和特别优选4-20 %量的 氟喹诺酮。每种情况下以重量/体积给出百分比的数据。抗氧化硫化合物的例子如下亚硫酸盐(亚硫酸钠、亚硫酸钾)、 亚石克酸氢盐(Bisulfit)(例如偏亚碌^酸氢钠，偏亚碌u酸氬钾、焦亚^L酸 (pyrosulphite )钾、焦亚硫酸(pyrosulphite )钠、偏亚硫酸氬乙酰钠 (Acetonatriummetabisulfit)、亚石危酸氢乙酰4内(Acetonatriumbisulfit))、石危 代硫酸盐(例如硫代硫酸钾、硫代硫酸钠)和有机硫化合物(例如甲醛 合次硫酸氢钠、硫脲、硫代山梨糖醇、盐酸半胱氨酸、胱氨酸、半胱氨 酸、乙酰半胱氨酸、谷胱甘肽、巯乙酸、蛋氨酸、^琉代甘油、巯基乙酸、 硫代乳酸)。通常使用0.05- 10%,优选O.l -8%和特别优选0.5-5%浓度的抗 氧化硫化合物。每种情况下以重量/体积给出百分比的数据。该液体制剂可包含能提高在给药时的局部耐受性的其它物质。可提 及的例子是自由基清除剂或抗氧剂，例如维生素E、水溶性的维生素 E酯或维生素C、 丁基羟基茴香醚或丁基羟曱苯。络合物形成剂例如 EDTA(乙二胺四乙酸)-钠、聚乙烯基吡咯烷酮或环糊精，其特别优 选如下，羟丙基-p -环糊精或硫代丁基醚(Sulfobutylether ) - [3 -环 糊精，右泛醇，脂肪酸盐如辛酸钠，多价阳离子的盐(例如碱土金属 Me2+或Me3+)的和这里特别优选的镁盐、氨基酸和这里特别优选的精 氨酸或赖氨酸，泊洛沙姆、泊洛沙胺(Poloxamine),助溶剂例如正丁 醇、甘油、聚乙二醇、丙二醇、或二甲基乙酰胺、葡聚糖、酸(例如葡 萄糖酸半乳糖酸(Gluconolactonsaure)、乳酸、双羟萘酸、柠檬酸、酒 石酸、粘酸或透明质酸、卵磷脂(从大豆或小鸡蛋白中得到的含70-100 %磷酸卵磷脂)或肌酸酐。提高耐受性的物质通常以0.05 - 10% ，优选O.l - 8%和特别优选0.5 -5 %的浓度存在。每种情况下以重量/体积给出百分比的数据。能避免颗粒形成的物质例如是泊洛沙姆、卵磷脂、聚乙烯基吡咯烷 酮、助溶剂、抗氧剂、络合物形成剂或者季铵化合物例如节索氯铵或苯 扎氯铵。能提高稳定性和避免例如颗粒形成的物质通常以0.001-10%，优 选0.005 - 6%和特别优选0.001 - 3%的浓度4吏用。每种情况下以重量/ 体积给出百分比的数据。液体制剂可包含作为溶剂的水或可与水共混的物质。可提及的例子 是甘油、丙二醇、聚乙二醇、耐受的醇类(例如乙醇、苯曱醇或正丁醇)、 乳酸乙酯、醋酸乙酯、甘油醋酸酯、N-甲基吡咯烷酮、碳酸亚丙酯、 丙二醇、四氢呋喃聚乙二醇醚(Glycofurol) 、 二甲乙酰胺、2 -吡咯烷 酮、异亚丙基丙三醇(Isopropylidenglycerol )或缩曱醛甘油 (Glycerinformal)。也可以使用不同溶剂的混合物。优选以水为基础的 制剂，其中当然也可包括其它溶剂和助溶剂。除水或可与水共混的物质之外，液体制剂也可以包含乳剂形式的油 作为溶剂。其中，可提及的物质是植物油、动物油和合成油，例如棉籽 油、麻油、大豆油、具有C12- d8链长度的中链甘油三酸酯、辛酸丙二 醇酯/癸酸丙二醇酯或石蜡。通常溶剂的浓度分别为99.8 - 72 %或98.9 - 55 % ,优选99.4 - 81% 或96.9- 67%,且特别优选98.8 - 87Q/。或94.5 - 77%。每种情况下以重 量/体积给出百分比的数据。液体制剂的pH通常为2-11,优选3-8和特别优选4-8。所述药物也可包含助溶剂，特别在制剂含水的情况下优选包含助溶 剂。通常使用量为1_10重量％,优选3-8重量％。可提及的助溶剂 的例子是药学上耐受的醇、二曱亚砜、乳酸乙酯、酸酸乙酯、甘油醋 酸酯、N-曱基吡咯烷酮、碳酸亚丙酯、丙二醇、四氢呋喃聚乙二醇醚 (Glycofurol ) 、 二曱基乙酰胺、2-吡咯烷酮、异亚丙基丙三醇 (Isopropylidenglycerol)、缩甲醛甘油(Glycerinformal)、甘油和聚乙 二醇。特别适合作为助溶剂的物质是药学上可接受的醇，例如乙醇、苯 甲醇或正丁醇。上述溶剂的混合物也可用作助溶剂。液体制剂也包含防腐剂，例如，如苯曱醇、乙醇、正丁醇、苯酚、 曱酚、氯代丁醇、对羟基苯甲酸酯(特别是曱基或丙基酯)的脂肪醇， 如山梨酸、苯甲酸、乳酸或丙酸的羧酸的游离酸或盐，苯扎氯铵、千索 氯铵或氯化十六烷基吡啶镥。本专利技术的药物根据其制剂类型和给药方式，可包含其它常用的药学 上可接受的添加剂和辅助剂。可提及的例子是 抗氧剂例如苯酚类(生育酚类、以及维生素E、維生素E-TPGS (d- a -生育酚基聚乙二醇1000琥珀酸酯))、丁基羟基茴香醚、丁 基羟曱苯、没食子酸辛酯和没食子酸十二烷基酯，有机酸(抗坏血酸、 柠檬酸、酒石酸、乳酸)及它们的盐和酯。 湿润剂例如脂肪酸盐或脂肪烷基硫酸盐，脂肪烷基磺酸盐、线型 的烷基苯磧酸盐、脂肪烷基聚乙二醇醚硫酸盐、脂肪烷基聚乙二醇醚、 烷基苯酚聚乙二醇醚、烷基多苷(Alkylpolyglycoside)、脂肪酸N-曱 基葡糖酰胺、聚山梨酯、山梨糖醇酐本文档来自技高网...

【技术保护点】
液体形式的药物制剂，包括：　（ａ）氟喹诺酮　（ｂ）抗氧化的硫化合物　（ｃ）视需要的其它药用辅助剂和／或添加剂。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：I希普，K弗拉茨，HJ哈曼，M埃丁格洛，
申请(专利权)人：拜尔动物保健有限责任公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]