本发明专利技术涉及水性组合物。本发明专利技术公开含有１５－酮基－前列腺素化合物作为活性成分并还有聚氧乙烯蓖麻油衍生物的水性组合物。通过混入聚氧乙烯蓖麻油衍生物，１５－酮基－ＰＧ化合物的在水中的溶解性得到提高。该水性组合物优选进一步包含季铵型阳离子表面活性剂作为防腐剂。该组合物对眼睛中的菌群如葡萄球菌表现出高抗菌防腐性，因此，该组合物特别用作用于眼部局部给药的眼用组合物。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及一种用于局部给药，特别地，用于眼用，包括具有治疗效果的15-酮基-前列腺素化合物作为活性成分的水性组合物。
技术介绍
前列腺素(在下文，称为PG)是有机羧酸类的成员，其包含在人 类和其它哺乳动物的组织或器官中，并且表现出各种各样的生理活 性。在自然界中发现的PG(原始PG)具有作为它们的通用结构特性的， 如式(A)中所示的前列腺烷酸主链U链)另一方面，某些合成的PG类似物具有经^修饰的主链。在五元 环部分的结构特性的基础上，原始PG被分为PGA、 PGB、 PGC、 PGD、 PGE、 PGF、 PGG、 PGH、 PGI和PGJ，才艮据石友f连部分不饱和4建的数目 和位置，可以进一步分为以下三种类型 类型l(下标l): 13, 14-不饱和-15-OH 类型2(下标2): 5， 6-和13， 14-二不饱和-15-OH 类型3(下标3): 5， 6-，13, 14-和17， 18-三不饱和-15-OH。 此外，在9-位羟基的构型的基础上，PGF被分为a型(其中羟 基具有(x-构型)和卩型(其中羟基具有P-构型)。另外，某些15-酮基-PG(在15位具有一个氧代基取代羟基的 PG)和13, 14-二氢(在13和14位之间具有一个单键)-15-酮基-PG 已知是原始PG代谢期间通过酶促反应天然产生的物质且具有某些治 疗效果。15-酮基-PG已经在美国专利Nos.5，073，569、 5,534,547、5,225,439、 5,166,174、 5,428,062、 5,380,709、 5,886,034、 6，265，440、 5,106,869、 5，221，763、 5,591,887、 5,770,759和5,739,161中披露，这些文献的内容在此引入作为参考。例如，已知15-酮基-前列腺素化合物对治疗青光眼有作用，参 见美国专利Nos.5,001,153和5,151,444,这些文献的内容在此引入作 为参考。用于局部眼部给药的药物组合物如用于治疗青光眼的组合 物，通常，优选水性制剂如滴眼液(ophthalmic solution )或滴眼剂(eye drops)。然而，前列腺素化合物通常难溶于水，因此，溶解剂如表面 活性剂被加至含有PG化合物的水性制剂中。聚氧乙烯蓖麻油衍生物，其为一种非离子表面活性剂，众所周 知作为溶解剂。包含在15-位具有羟基的PG化合物和聚氧乙烯蓖麻油 衍生物的水性滴眼液是已知的。通过往组合物添加聚氧乙烯蓖麻油衍 生物，15-羟基-PG化合物的自稳定性得到了提高(美国专利 Nos.5，849,792和6,011,062 )。包含在15-位具有两个氟原子代替羟基的二氟PGF2a衍生物和 聚氧乙烯蓖麻油衍生物的滴眼液是已知的。通过往组合物添加聚氧乙烯荒麻油衍生物，二氟PGF2a衍生物吸附至由树脂制得的容器能够被抑制也已经被披露(WO02/22131 )。然而，没有包含15-酮基-PG化合物，即在15-位具有氧代基代 替羟基的PG化合物和聚氧乙烯蓖麻油衍生物的组合物是已知的。另 外，当其被用作溶解剂时，本领域并不知晓聚氧乙烯蓖麻油衍生物的 作用。另一方面，季铵型阳离子表面活性剂如苯扎氯铵和千索氯铵在 药物制剂中已被用作防腐剂。在用于水性制剂的活性成分不溶于水的 情况下，溶解剂通常被加至水性制剂中。因此，确定溶解剂如何影响 水性制剂中所含的防腐剂的性质对于药物制剂设计是很重要的。 抗菌防腐效果测试由日本药典(Japanese Pharmacopeia )提供。 根据该规定，特定物种的微生物被接种到将被测试的组合物上并观察 微生物各自的生长的时间进程以评价组合物的防腐性能。 葡萄球菌是眼中，特别是结膜和眼睑中固有的细菌，包括在用 于抗菌防腐效果测试所指定的物种中。滴眼剂的微生物污染可能在经 结膜嚢施加同一滴眼剂，也就是说，滴眼剂容器的喷嘴接触结膜或眼睑时出现。因此，对于抗菌防腐效果测试所指定的物种当中，葡萄球 菌具有污染滴眼液的最大可能性，因此，是用于评价滴眼液的防腐性 能的最重要的菌种。在含有15-酮基-PG化合物作为活性成分的水性组合物中，组 合物中所含的溶解剂对季铵型阳离子表面活性剂如苯扎氯铵的抗菌 性的影响，特别是针对葡萄球菌的抗菌性的影响还没有被很好的研究 过。当作为溶解剂加至水性组合物时，有关蓖麻油衍生物对于抗菌性 的影响还是一无所知。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题 本专利技术的一个目的是提供一种用于局部施药，特别是对眼部局 部施药，包含15-酮基-前列腺素化合物作为活性成分的水性组合物。解决该技术问题的手段 因此，本专利技术提供一种包含15-酮基-前列腺素化合物的水性组 合物，其特征在于该组合物包括聚氧乙烯蓖麻油衍生物。优选地，本 专利技术的组合物可以更进 一 步包括季铵型阳离子表面活性剂。本专利技术的效果在含有15-酮基-PG化合物作为活性成分的水性组合物中，通 过使用作为非离子表面活性剂的聚氧乙烯蓖麻油衍生物代替在水性 聚合物中通常用作溶解剂的另一种非离子表面活性剂聚山梨醇酯，15-酮基-前列腺素化合物的在水中的溶解性得以提高。本专利技术的水性组合 物更进一步包括季铵型阳离子表面活性剂，将对葡萄球菌表现出极好 的抗菌防腐性，所述的葡萄球菌在抗菌防腐效果测试中所指定的物种 当中是最重要的物种，因此，其对于水性眼用组合物是很有用的。具体实施方式本文中使用的15-酮基-PG化合物的命名法基于上述式(A)表示的前列腺烷酸的编号体系。式(A)显示了 C-20 PG化合物的基本主链，但是本专利技术并不限 于具有相同数目碳原子的那些。在式(A)中，构成PG化合物基本主链 的碳原子的编号起始于羧酸(编号为1)，在a-链中的碳原子朝着五元200780008974.2说明书第4/19页环的方向编号为2至7，环中的那些是8至12,而在co-链中的那些为 13至20。当a-链中的碳原子数目减少时，从2位开始顺序删除编号； 当oc-链中的碳原子数目增加时，化合物被命名为在2位具有代替羧基 (C-l)的相应的取代基的取代化合物。类似地，当co-链中的碳原子数目 减少时，从20位开始顺序删除编号；而当co-链中的碳原子数目增加 时，化合物被命名为在20位具有相应的取代基的取代化合物。化合 物的立体化学与上述式(A)的相同，除非另作说明。 通常，PGD、 PGE和PGF中的每个表示在9位和/或11位具 有羟基的PG化合物，但是在本说明书中，它们还包括在9位和/或11 位具有除羟基以外的其它取代基的那些。这样的化合物被称为9-脱羟 基-9-取代的-PG化合物或ll-脱羟基-ll-取代的-PG化合物。具有以氩 代替羟基的PG化合物被简单地命名为9-或11-脱羟基化合物。 如上所述，PG化合物的命名法基于前列腺烷酸主链。然而， 在化合物具有与前列腺素类似的局部结构的情况下，则可以使用"PG，， 缩写。由此，a-链扩展两个碳原子的PG化合物，即在a-链中具有9 个碳原子，命名为2-脱羧基-2-(2-羧乙基)-PG化合物。类似地，在a-链中具有11个碳原子的PG化合物被命名为2-脱羧基-2-(4-羧丁 基)-PG化合物。进一步的，co-链扩展两个碳原子，即在co-链中具有 10个碳原子的P本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种含有１５－酮基－前列腺素化合物的水性组合物，其特征在于：该组合物包含聚氧乙烯蓖麻油衍生物。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：平田隆，原田康弘，上野隆司，
申请(专利权)人：株式会社R技术上野，
类型：发明
国别省市：JP[日本]
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