含有托氟沙星或其盐的药物组合物制造技术

本发明专利技术提供一种含有托氟沙星或其盐的药物组合物，其为稳定性及防腐效果、防污染效果优异的药物用组合物。含有托氟沙星或其盐、以铝作为构成成分的金属化合物、硼砂、碱金属氯化物及防腐剂的药物组合物具有优异的稳定性及防腐效果、防污染效果，尤其作为滴眼液、滴鼻液及滴耳液是有用的。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术为含有发挥抗菌作用的托氟沙星(7- (3-氨基-1-吡咯烷基)-1-(2，4- 二 氟苯基)-6-氟-1，4- 二氢-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸)或其盐、以铝作为构成成分的金 属化合物、硼砂、碱金属氯化物及防腐剂的药物用组合物，该药物组合物具有优异的稳定性 及安全性。
技术介绍
众所周知，托氟沙星是对于革兰氏阳性菌以及革兰氏阴性菌非常优异的抗菌剂。 另外，作为其溶液的稳定化方法，已知有添加以铝作为构成成分的金属化合物、硼砂及碱金 属氯化物的方法[专利文献1]。然而，适用于滴眼用、滴鼻用及滴耳用等的水性液剂在长时间内每次使用较少的 量。因此，水性液剂恐怕会被污染。迄今为止，还未发现含有托氟沙星或其盐、以铝作为构成成分的金属化合物、硼 砂、碱金属氯化物及防腐剂的药物组合物。现有技术文献专利文献专利文献1 日本专利第3346586号
技术实现思路
专利技术要解决的问题期望含有托氟沙星或其盐、且具有防腐效果和防污染效果的药物组合物。用于解决问题的方案在这样的状况下，本专利技术人进行了深入研究，结果发现，含有托氟沙星或其盐、以 铝作为构成成分的金属化合物、硼砂、碱金属氯化物及防腐剂的药物组合物具有优异的稳 定性及防腐效果、防污染效果，从而完成了本专利技术。专利技术的效果本专利技术的含有托氟沙星或其盐、以铝作为构成成分的金属化合物、硼砂、碱金属氯 化物及防腐剂的药物组合物具有优异的稳定性及防腐效果、防污染效果，尤其是作为滴眼 液、滴鼻液及滴耳液是有用的。具体实施例方式以下，详细说明本专利技术。本专利技术的药物组合物可如下制造在托氟沙星或其盐的悬浮液中添加以铝作为构 成成分的金属化合物并溶解后，添加硼砂调节PH值，在该溶液中添加碱金属氯化物进行等 渗化，进而添加防腐剂并溶解。作为本专利技术药物组合物中使用的托氟沙星的盐，例如可列举出与盐酸、硫酸及磷酸等无机酸的盐；与醋酸、乳酸、琥珀酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、马来酸、丙二酸及葡糖酸等有 机酸的盐；与天冬氨酸及谷氨酸等氨基酸的盐；钠盐及钾盐等，优选与对甲苯磺酸的盐。另外，托氟 沙星或其盐以溶剂化物、水合物及各种形状的晶体存在的情况下，它们 均可用在本专利技术中，优选使用托氟沙星对甲苯磺酸盐水合物。托氟沙星或其盐的用量相对于药物组合物为0. 1 3%，优选为0. 3%。作为本专利技术的药物组合物中使用的碱金属氯化物，例如可列举出氯化钠及氯化钾 等，优选氯化钠。碱金属氯化物的用量为溶液的等渗化所需的量。作为本专利技术的药物组合物中使用的以铝作为构成成分的金属化合物，例如可列举 出硫酸铝钾、氯化铝及硫酸铝以及它们的水合物等，优选硫酸铝钾十二水合物。以铝作为构成成分的金属化合物的用量通常为托氟沙星或其盐的0. 1 30倍摩 尔，优选0. 1 10倍摩尔。本专利技术的药物组合物的pH值在溶解时为3. 5 7. 0，优选为4. 0 6. 5，该pH值可 通过硼砂的用量来调节。根据需要，也可以在本专利技术的药物组合物中添加其他碱或酸。作 为碱，可列举出例如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠及碳酸钾等。作为酸，例如可列举出盐酸、 硫酸、磷酸、醋酸、对甲苯磺酸及甲磺酸等。作为本专利技术的药物组合物中使用的防腐剂，可列举出苄索氯铵、对羟基苯甲酸甲 酯、对羟基苯甲酸乙酯、氯丁醇、脱氢醋酸钠及苯甲酸钠等，优选对羟基苯甲酸乙酯。防腐剂的用量优选为药物组合物的0.001 0. 1%，进一步优选为0.03 0. 05%。本专利技术的药物组合物的优选的一个例子为将托氟沙星对甲苯磺酸盐水合物悬浮 于水中，添加硫酸铝钾十二水合物并溶解后，添加硼砂调节PH值，向该溶液中添加氯化钠 进行等渗化，进而添加防腐剂而得到的液剂。本专利技术的药物组合物主要可以应用于注射用(溶液或用时溶解型)、滴眼用、滴鼻 用、滴耳用、口腔用或口服用的制剂。调制制剂时，也可以进一步添加药学上容许的助剂。作 为助剂，可列举出赋形剂、稳定剂、缓冲剂、抗氧化剂、矫味剂、增稠剂及无痛化剂等。投与方法、投与量及投与次数可根据患者的年龄、体重及症状而适当选择。关于 本专利技术的药物组合物，通常对成人采用口服投与或非口服(例如注射及对直肠部位的投与 等)投与，可将以托氟沙星计为0. 1 50mg/kg/天的量分成1次 数次投与。本专利技术的药 物组合物以滴眼、滴耳及滴鼻等投与时，可将以托氟沙星计为1 100 μ g/kg/天的量分成 1次 数次投与。实施例接着，列举出实施例、比较例及试验例来说明本专利技术，但本专利技术并不限定于此。作为化合物A，使用托氟沙星对甲苯磺酸盐水合物。试验例2中的比较制剂为未添加防腐剂并通过与实施例1同样的方法制造的滴眼液。实施例1将0. 3g化合物A及0. 12g硫酸铝钾十二水合物添加到90mL纯化水中，在55°C下 使其溶解。添加0. Ig硼砂及0. Ig对羟基苯甲酸乙酯并使其溶解。将该溶液冷却至室温后，以氯化钠进行等渗化。用氢氧化钠溶液将PH值调节至5. 2，加纯化水使总量为lOOmL。将 该溶液用膜滤器(0. 22 μ m)进行过滤除菌后，填充到聚乙烯制滴眼瓶中，制造滴眼液。实施例2 使用0. 05g对羟基苯甲酸乙酯，通过与实施例1同样的方法制造滴眼液。实施例3使用0. 03g对羟基苯甲酸乙酯，通过与实施例1同样的方法制造滴眼液。实施例4使用0. 02g对羟基苯甲酸乙酯，通过与实施例1同样的方法制造滴眼液。比较例1将0. 3g化合物A及0. 12g硫酸铝钾十二水合物悬浮于90mL纯化水中，在55°C下 使其溶解。在该溶液中溶解0. Ig硼砂及0. 82g氯化钠。进而，向该溶液中添加7mL纯化水 及lmg/mL苯扎氯铵水溶液3mL。添加苯扎氯铵后确认到不溶物。试验例1 (防腐剂对制剂的稳定件造成的影响)将实施例2的制剂在室温及冷藏下保存，6周后，测定化合物A的浓度。求出6周后的化合物A的残存率。残存率(％ ) = (6周后的化合物A的浓度/开始时的化合物A的浓度)X 100结果示于表1中。[表 1]保存条件_残存率(%)室温99.8_冷藏_99^9_实施例2的制剂是稳定的。试验例2 (防腐效果)防腐效果采用如下的方法进行测定基于Clinical andLaboratory Standards Institute (美国临床实验室标准化协会，CLSI)推荐的酵母的敏感性测定标准方法M27-A3 及丝状真菌的敏感性测定标准方法M38-A2的微量液体稀释法。敏感性测定培养基使用 过滤除菌后的添加有0. 5 %葡萄糖的0. 67 % Difco酵母氮源-无氨基酸培养基(Yeast Nitrogen Base without AminoAcids, YNB)。白色念珠菌TIMM1623 (Candida albicans TIMM1623)的接种菌液如下进行调制 将冷冻保存的菌液用10倍浓度的YNB稀释，使其达到最终接种菌量(lX103CFU/mL)的10 倍浓度。烟曲霉TIMM0063 (Aspergi Ilus fumigatus TIMM0063)的接种菌液如下进行调制 将冷藏保存的菌液用10倍浓度的YNB稀释，使其达到最终接种菌量(lX104CFU/mL)的10 倍浓度。在游离培养用多孔板MS-8096R (住友 '-夕，4卜，96孔，平底)上，将180yL的 实施例1 4及比本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种药物组合物，其含有７－（３－氨基－１－吡咯烷基）－１－（２，４－二氟苯基）－６－氟－１，４－二氢－４－氧代－１，８－萘啶－３－羧酸或其盐、以铝作为构成成分的金属化合物、硼砂、碱金属氯化物及防腐剂。

【技术特征摘要】
JP 2009-9-25 2009-2205741.一种药物组合物，其含有7- (3-氨基-1-吡咯烷基)-1-(2,4- 二氟苯基)-6氟-1， 4- 二氢-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸或其盐、以铝作为构成成分的金属化合物、硼砂、碱金 属氯化物及防腐剂。2.根据...

【专利技术属性】
技术研发人员：西村节子，
申请(专利权)人：富山化学工业株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]