本发明专利技术涉及一种手型医药中间体３－氨基四氢吡喃及其盐的合成新方法；一种外消旋医药中间体３－氨基四氢吡喃及其盐的合成方法，其特征在于：步骤Ｃ为氮气保护下，二醇３和三苯基磷于冰浴冷却至０℃以下，向其缓慢滴加偶氮二甲酸二异丙酯或偶氮二甲酸二乙酯，滴毕后１０－３０℃反应至完全，浓缩干燥得到白色固体４粗品；其中所述的二醇∶三苯基磷∶偶氮二甲酸二异丙酯或偶氮二甲酸二乙酯的摩尔比为１∶１－３∶１－３；使用的原料便宜易得，合成路线短，所有反应中间体和最终产物都不需柱色谱纯化，以天然Ｌ或Ｄ型谷氨酸或其外消旋物为原料可以方便的大量制备高光学活性的Ｒ或Ｓ型３－氨基吡喃或其外消旋物。本方法成本低廉，更加高效，得到的产品化学纯度和光学纯度高。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及3-氨基四氢吡喃，特别涉及一种手性医药中间体3-氨基四氢吡喃 (及其盐的合成新方法。
技术介绍
3-氨基四氢吡喃为无色油状液体，分子式为C5H11NO,分子量为101. 15。其盐酸盐 为结晶性白色粉末，分子式SC5H12ClNO,分子量为137.61。一般将其制备成盐酸盐使用，是 一种重要的医药中间体，主要用于新型药物AMPA受体增强剂的合成。该类 药物(美国专利 US20100120764)主要用于治疗帕金森病，精神分裂症，睡眠休克，情绪紊乱和记忆衰退等神 经系统疾病。大量实验实验数据发现，手性拆分成手性化合物，有很多特异性的性质，如拆分后 一种手性结构是主要的活性物质，而另外一种手性结构恰恰是副作用的原因；因此世界范 围对手性化合物寄予浓厚的兴趣，新药批件单独将手性拆分后的化合物作为一类新药。但 实际合成中往往存在的问题是常常合成出的是消旋体，而非单一手性结构，如将消旋体进 行拆分难度难度大，成本高。手性(外消旋)3_氨基四氢吡喃及其盐酸盐的研制、生产目前未见文献报道。专利技术 人经过大量实验发现一种低成本，高效，高产率的合成手性(外消旋)3-氨基四氢吡喃(盐 酸盐)的方法。
技术实现思路
本专利技术的目的是(公开)提供一种低成本，高效，高产率的合成手型外消旋3-氨 基四氢吡喃及其盐的合成方法。本专利技术以步骤C为氮气保护下，在有机溶剂中加入二醇3和三苯基磷，于冰浴冷 却至10°C以下，向其缓慢滴加偶氮二甲酸二异丙酯或偶氮二甲酸二乙酯，滴毕后10-30°c 反应至完全，浓缩干燥得到白色固体4粗品；其中所述的二醇三苯基磷偶氮二甲酸二 异丙酯或偶氮二甲酸二乙酯的摩尔比为1 1-3 1-3;所述的有机溶剂为氯仿、二氯甲烷 或四氢呋喃。具体方法如下A、以L-谷氨酸或D-谷氨酸为原料，采用常规方法通过对谷氨酸的羧基酯化，后对 氨基的保护，得到氨基保护的二酯2，B、然后用还原试剂将酯还原得到二醇3 ；C、氮气保护下，在有机溶剂中加入二醇3和三苯基磷，于冰浴冷却至10°C以下，向 其缓慢滴加偶氮二甲酸二异丙酯或偶氮二甲酸二乙酯，滴毕后10-30°C反应至完全，浓缩干 燥得到白色固体4粗品；其中所述的二醇三苯基磷偶氮二甲酸二异丙酯或偶氮二甲酸 二乙酯的摩尔比为1 1-3 1-3;得到3-氨基保护的吡喃衍生物4;D、3-氨基保护的吡喃衍生物4脱保护基生成3-氨基四氢吡喃及其盐。作为一种优化方式步骤A中谷氨酸的羧基酯化反应中，采用C1-C8烷基卤代物 (或C1-C8烷基醇)与之酯化。作为进一步优化方式所述烷基卤代物为卞溴或或碘甲烷，溴乙烷等C1-C8烷基卤 代物。作为进一步优化方式所述烷基醇为甲醇，乙醇等C1-C8烷基醇. 作为一种优化方式步骤A中氨基保护反应中采用二碳酸二叔丁酯，卞溴，三苯基 氯甲烷，氯甲酸苄酯。作为一种优化方式步骤B中所述还原剂为NaBH4, LiBH4或LiAlH4。作为一种优化方式步骤D中所述的脱保护基通过HC1、CF3COOH或酸性条件下 (HCl，CF3COOH, CH3C00H 或 HC00H)催化加氢实现。合成路线如下οο, (o^DEAD) .rXPGnNH2 1NPGnNPyn°4L-谷氨酸(D-谷氨酸)2^ NH3XHH2R=Me1EtaIkyLBr^CH2Ar______* f )''' ---- TPG= protecting group, i.e. Boc, Bnbase、0)base = Et3N, lPr2EtN,etcS-5 (R-5)S-6 (R-6)η = 1-2, X= Cl, COOH,CH3COO, etc本专利技术首先采用常规方法将L-谷氨酸或D-谷氨酸的羧基酯化，后将谷氨酸中胺 基保护，所述的常规方法可以为1)氨基保护的谷氨酸二酯2的合成方法A 在带有搅拌器的三颈瓶中加入水(8-24倍体积重量比)，氢氧化钠 (2-6mol)，碳酸钾(5-15mol)和L-谷氨酸(或D-谷氨酸lmol)，加热至回流，缓慢滴入苄溴 (4-12mol)，滴加完成后反应混合物再回流搅拌一定时间(0. 5-16h)。冷却至10_30°C，加入 乙酸乙酯萃取，有机相用盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，经处理后得到粗品2，直接用于下一步 反应。方法B 在带有搅拌器的三颈瓶中加入醇(甲醇，乙醇，丙醇等，5-15倍体积重量比5-15倍体积溶剂对1倍重量谷氨酸，如5-15毫升对1克谷氨酸，下同)，冷却至0°C，缓缓 滴入三甲基氯硅烷4-16mol，搅拌一段时间后，加入lmol L-谷氨酸(或D-谷氨酸)固体， 加毕后10-30°C搅拌至反应完全。冰浴冷却，依次向反应液滴入三乙胺(5-20mol)和二碳 酸二叔丁酯(Boc2O) l-2mol，滴毕后10_30°C搅拌至反应完全。浓缩，残留物倒入水中，用乙 酸乙酯萃取。合并有机相，盐水洗涤后，无水硫酸钠干燥，滤去干燥剂，滤液浓缩得到化合物 2，直接用于下一步反应。2)氨基保护的二醇3的合成氮气保护下向带有搅拌器的三颈瓶中加入的还原剂(NaBH4, LiBH4或 LiAlH4) 2-8mol，冰浴冷却下向其加入干燥的四氢呋喃5_30倍体积重量比，将Imol原料2的 四氢呋喃溶液缓缓滴加到反应瓶中，滴毕后缓慢升至10-30°C至反应完全。将反应体系冷 却至0°C，淬灭反应(缓缓滴加冰水至无气泡产生)，用乙酸乙酯萃取。合并有机相，加无水硫酸钠干燥，滤去干燥剂，浓缩，干燥得到浅黄色油状物即为粗品二醇3，直接用于下一步反 应。3) 3-氨基吡喃衍生物4的合成氮气保护下在带有 搅拌器的三颈瓶中加入二醇Imol，二氯甲烷(或氯仿)5-40倍 体积重量比和三苯基磷l-3mol，冰浴冷却至0°C，向其缓慢滴加l-3mol的偶氮二甲酸二异 丙酯(DIAD)或偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)，滴毕后10_30°C反应至完全。浓缩干燥得到白色 固体4粗品，直接用于下一步反应。4) 3-氨基四氢吡喃盐酸盐的合成方法A 将Imol的苄基保护的3_氨基吡喃衍生物4溶于含HCl或甲酸，乙酸等(5% -15% )重量比的醇(甲醇或乙醇)[或甲苯，1,4- 二氧六环](3-20倍体积重量比， 3-20倍体积溶剂对1倍重量3-氨基吡喃衍生物4)中，加入5%-20%相对于3-氨基吡 喃衍生物4，加入5% -20%的重量百分比的Pd/C，如100克4中加入5-20克Pd/C]的Pd/ (，5-40公斤压力下，20-801搅拌至反应完全。冷却至10-30°C，滤液浓缩。得到白色固体 即为产品。总收率为30. 8% (以谷氨酸计)。产品纯度> 98%，ee > 99%。方法B 将一定量Imol的碳酸叔丁酯(Boc)保护的3_氨基吡喃衍生物4溶于醇 (甲醇或乙醇，5-30倍体积重量比)中，通入氯化氢气体至反应完全。浓缩，得到白色固体即 为产品。总收率为37. 4% (以谷氨酸计)。产品纯度> 98%，ee > 99%。IH NMR(400MHz, DMSO) δ 8. 37(s，3H)，3· 80 (dd, J = 11. 4,3. OHz, 1Η)，3· 68-3. 57 (m, 1Η)，3· 56-3. 38 (m, 2Η)，3. 12 (d, J = 2本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种手性医药中间体３－氨基四氢吡喃及其盐的合成方法，其特征在于：步骤Ｃ为氮气保护下，在有机溶剂中加入二醇３和三苯基磷，于冰浴冷却至０℃以下，向其缓慢滴加偶氮二甲酸二异丙酯或偶氮二甲酸二乙酯，滴毕后１０－３０℃反应至完全，浓缩干燥得到白色固体４粗品；其中所述的二醇∶三苯基磷∶偶氮二甲酸二异丙酯或偶氮二甲酸二乙酯的摩尔比为１∶１－３∶１－３；具体方法如下Ａ、以Ｌ－谷氨酸或Ｄ－谷氨酸为原料，采用常规方法通过对谷氨酸的羧基酯化，后对氨基的保护，得到氨基保护的二酯２，然后用还原试剂将酯还原得到二醇３；在氮气保护下，在有机溶剂中加入二醇３和三苯基磷，于冰浴冷却至０℃以下，向其缓慢滴加偶氮二甲酸二异丙酯或偶氮二甲酸二乙酯，滴毕后１０－３０℃反应至完全，浓缩干燥得到白色固体４粗品；其中所述的二醇∶三苯基磷∶偶氮二甲酸二异丙酯或偶氮二甲酸二乙酯的摩尔比为１∶１－３∶１－３；得到３－氨基保护的吡喃衍生物４；Ｄ、３－氨基保护的吡喃衍生物４脱保护基生成３－氨基四氢吡喃及其盐。
【技术特征摘要】
1.一种手性医药中间体3-氨基四氢吡喃及其盐的合成方法，其特征在于步骤C为氮 气保护下，在有机溶剂中加入二醇3和三苯基磷，于冰浴冷却至0°C以下，向其缓慢滴加偶 氮二甲酸二异丙酯或偶氮二甲酸二乙酯，滴毕后10-30°C反应至完全，浓缩干燥得到白色固 体4粗品；其中所述的二醇三苯基磷偶氮二甲酸二异丙酯或偶氮二甲酸二乙酯的摩尔 比为 1:1-3: 1-3 ；具体方法如下A、以L-谷氨酸或D-谷氨酸为原料，采用常规方法通过对谷氨酸的羧基酯化，后对氨基 的保护，得到氨基保护的二酯2，然后用还原试剂将酯还原得到二醇3 ；在氮气保护下，在有机溶剂中加入二醇3和三苯基磷，于冰浴冷却至0°C以下，向其缓 慢滴加偶氮二甲酸二异丙酯或偶氮二甲酸二乙酯，滴毕后10-30°C反应至完全，浓缩干燥得 到白色固体4粗品；其中所述的二醇三苯基磷偶氮二甲酸二异丙酯或偶氮二甲酸二乙 酯的摩尔比为1 1-3 1-3;得到3-氨基保护的吡喃衍生物4;D、3-氨基保护的吡喃衍生物4脱保护基生成3-氨基四氢吡喃及其盐。2.根据权利要求1所述的一种手性医药中间体3-氨基四氢吡喃及其盐的合成方法，其 特征在于步骤A中...
【专利技术属性】
技术研发人员：茅仲平，葛永辉，马东旭，曹建华，蒋国强，谭进，王伟，陈玉宏，王永强，朱鑫，
申请(专利权)人：苏州汉德创宏生化科技有限公司，
类型：发明
国别省市：32[中国|江苏]
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