【技术实现步骤摘要】
包含a-2-S配体的药物产品及其用途本申请是中国专利技术专利申请(申请日为2003年12月03日、申请号为 200380105291.0、专利技术名称为治疗下泌尿道症状的a-2-S配体)的分案 申请。本专利技术涉及a-2-5配体及其药学上可接受的衍生物的新用途。特别是， 本专利技术涉及加巴喷丁和普加巴林的新用途。下泌尿道症状(LUTS)包括三类症状刺激症状、阻塞症状和排尿后症 状。刺激症状包括尿急、尿频和夜尿症，其与膀胱活动过度(OAB)和良性前 列腺增生(BPH)有关。膀胱活动过度(OAB)被定义为伴有或没有欲望性尿失禁的尿急，并通常 伴有尿步贞和夜尿症[Abrams 等人，Neurourology and Urodynamics 21: 167-178(2002)]。男性和女性的OAB患病率相似，美国有大约16%的人口 患有该症状[Stewart等人，Prevalence of Overactive Bladder in the United States: Result from the NOBLE Program;摘要发表于the 2nd International Consultation on Incontinence, 2001年7月，法国巴黎]。术语湿性OAB和干性OAB分别描述了伴有或没有尿失禁的OAB病人。 直到最近，OAB的主要症状被认为是尿失禁。但是，随着新术语的出现， 该症状对于大量的非失禁病人(即干性OAB病人)来说很显然是没有意义 的。因而，Liberman等人近来的研究[Health Related Quality of Li...
【技术保护点】
α－２－δ配体与选自下述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物的组合在制备用于治疗与膀胱活动过度和／或良性前列腺增生有关的下泌尿道症状的药物中的用途： （ｉ）ＰＤＥＶ抑制化合物；或 （ｉｉ）毒蕈碱拮抗剂。
【技术特征摘要】
US 2002-12-13 60/433,491;GB 2003-2-5 0302657.2中的治疗活性化合物的通式和示 例化合物均整体引入本文作为参考。或者，a-2-S配体可与显示有NRI和/或SRI活性的化合物联合使用。因 此，本发明的另 一 方面是a-2-5配体与显示有NRI和/或SRI活性的化合物， 或其药学上可接受的盐或溶剂合物的组合在制备用于治疗与OAB和/或 BPH有关的LUTS的药物中的用途。另外，还提供了含有a-2-S配体和显示有NRI和/或SRI活性的化合物， 或其药学上可接受的盐或溶剂合物的产品，该产品作为组合制剂同时、分别或相继用于治疗与OAB和/或BPH有关的LUTS。优选地，LUTS不是尿失禁。更优选地，LUTS是尿频。优选地，LUTS 与BPH有关。优选地当LUTS与OAB有关时，其是干性OAB 。,可用于本发明用途的具有NRI和/或SRI活性的化合物包括，但不限于下述化合物(i) 氟西汀、氟伏沙明、帕罗西汀、舍曲林、西酞普兰、vanlafaxine、 奈法唑酮、曲唑酮、度洛西汀和瑞波西汀(外消旋体和对映异构纯的形式， 例如S，S-瑞波西汀)；和(ii) 在欧洲专利公开号1220831和1154984、 US4018830、国际专利 公开号W097/17325、 US5190965、 US5430063、 US4161529和美国临时申 请号60/121313中7>开的化合物。这些专利申请的内容，尤其是权利要求中的治疗活性化合物的通式和示 例化合物均整体？)入本文作为参考。另外，a-2-S配体可与HMG Co-A还原酶抑制剂联合使用。因此，本发 明的另 一方面是a-2-S配体与HMG Co-A还原酶抑制剂，或其药学上可接受 的盐或溶剂合物的组合在制备用于治疗与OAB和/或BPH有关的LUTS的 药物中的用途。另夕卜，还提供了含有a-2-S配体和HMGCo-A还原酶抑制剂，或其药学 上可接受的盐或溶剂合物的产品，该产品作为组合制剂同时、分别或相继 用于治疗与OAB和/或BPH有关的LUTS 。优选地，LUTS不是尿失禁。更优选地，LUTS是尿频。优选地，LUTS 与BPH有关。优选地当LUTS与OAB有关时，其是干性OAB。可用于本发明用途的HMG Co-A还原酶抑制剂包括，但不限于下述化 合物(i) 氟伐他汀钠，[R*，S*，-(E)]-(±)-7-[3-(4-氟代苯基)-l-(l-曱基乙 基)-H-吲哚-2-基]-3，5-二羟基-6-庚酸单钠盐；(ii) 西立伐他汀钠，[S-[R*,S*-(E)]-7-[4-(4-氟代苯基)-5-曱氧基甲 基)-2，6-二(l-曱基乙基)-3-吡啶基]-3，5-二羟基-6-庚酸盐；(iii) 阿托伐他汀钙，[R-([R、R]-2-(4-氟代苯基)-p，5-二羟基-5-(l-甲 基乙基)-3-苯基-4-[(苯基氨基)羰基]-lH-吡咯-l-庚酸钙盐(2:l)三水合物；(iv) 洛伐他汀，{S-[l-a(R*),3-a,7-|3,8-(3(2S*,4S*)，8a|3]}-l,2,3,7, 8,8a-六氢-3,7-二曱基-8-[2-(四氢-4-羟基-6-氧代-2H-吡喃-2-基)乙基]-l-萘基-2-曱基丁酸酯；(v) 普伐他汀钠，l-萘-庚酸，1,2,6，7，8,83-六氢-(3,5，6-三羟基-2-曱基 -8-(2-曱基-l-氧代丁氧基)单钠盐，US-[la(卩、5,2a,6a，8p(R,8aa]〉；和(vi) 辛伐他汀，丁酸，2,2-二曱基-l，2,3,7,8,8a-六氢—3,7-二曱基 -8_[2-(四氢4-羟基-6-氧代JH-吡喃-2_基)乙基萘基 酯，(lS-[la,3a,7卩，8f3(2S 4S承)，-8a(3])。另外，a-2-5配体可与PDEV抑制剂联合使用。因此，本发明的另一方 面是a-2-S配体与PDEV抑制剂，或其药学上可接受的盐或溶剂合物的组合 在制备用于治疗与OAB和/或BPH有关的LUTS的药物中的用途。另外，还提供了含有a-2-S配体和PDEV抑制剂，或其药学上可接受的 盐或溶剂合物的产品，该产品作为组合制剂同时、分别或相继用于治疗与 OAB和/或BPH有关的LUTS。优选地，LUTS不是尿失禁。更优选地，LUTS是尿频。优选地，LUTS 与BPH有关。优选地当LUTS与OAB有关时，其是干性OAB。可用于与a-2-S配体组合的PDEV抑制剂包括，但不限于(i) 在国际专利申请公开号WO03/000691 、 WO02/64590 、 WO02/28865、 WO02/28859、 WO02/38563、 WO02/36593、 WO02鹿58、 WO02/00657、 WO02/00656、 WO02/10166、 WO02/00658、 WO01/94347、 WOO 1/94345、 WO00/15639和WO00/15228中提到的PDE5抑制剂；(ii) 在US6143746、 6143747和6043252中提到的PDE5抑制剂；(iii) 在EP-A-0463756中公开的吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮； EP-A-0526004中公开的吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮；已出版国际专利申请 WO93/06104中开的吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；已出版国际专利申请 WO93/07149中公开的异构的吡唑并[4，3-d]嘧啶-4-酮；已出版国际专利申请 WO93/12095中公开的p金唑啉-4-酮；已出版国际专利申请WO94/05661中公 开的吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-酮；已出版国际专利申请WO94/00453中公开的噪 呤-6-酮；已出版国际专利申请W098/49166中公开的吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮；已出版国际专利申请W095/54333中公开的吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮； EP-A-0995751中公开的吡唑并[4，3-d]嘧啶-4-酮；已出版国际专利申请 WO00/24745中公开的吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；EP-A-0995750中公开的吡唑 并[4，3-d]嘧啶-4-酮；已出版国际专利申请W095/19978中公开的六氢吡，秦并 [2，,1，:6，1]吡啶并[3,4-6]吲哚-1,4-二酮；WO00/27848中公开的吡唑并[4,3-d] 嘧啶-4-S同；EP-A-1092719和已出版国际专利申请W099/24433中公开的咪 唑并[5,1-/][1，2，4]三嗪酮和已出版国际专利申请WO93/07124中公开的双环化合物；已出版国际专利申请WOOl/27112中公开的吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮；已出版国际专利申请WO01/27113中公开的吡唑并[4,3-d]嘧咬-7-酮； EP-A-1092718中公开的化合物和EP-A-1092719中公开的化合物； EP-A-1241170中公开的三环化合物；已出版国际专利申请WO02/074774中 公开的烷基砜化合物；已出版国际专利申请WO02/072586中公开的化合物； 已出版国际专利申请WO02/079203中公开的化合物和WO02/074312中公开 的化合物。(iv) 优选地5-[2-乙氧基-5-(4-曱基-1 -哌溱基磺酰)苯基]-1 -曱基-3-正 丙基-l，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嗜啶-7-酮(西地那非，例如以^&§^@出售)， 也称之为1-[[3-(6,7-二氢-1-曱基-7-氧代-3-丙基-111-吡唑并[4，3-(1]嘧啶-5-基)-4-乙氧基苯基]磺酰基]-4-曱基哌嗪(参见EP-A-0463756); 5-(2-乙氧基-5-吗啉乙酰苯基)-l-曱基-3-正丙基-l，6-二氢-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮(参见 EP-A-0526004); 3-乙基-5-[5-(4-乙基哌。秦-l-基石黄酰基)-2-正丙氧基苯 基]画2隱(吡啶_2_基)曱基-2,6- 二氢-7H-吡唑并[4,3-d]嗜啶-7-酮(参见 W098/49166); 3-乙基-5-[5-(4-乙基哌。秦-1-基磺酰基)-2-(2-曱氧基乙氧基)吡 啶-3-基]-2-(吡啶-2-基)曱基-2,6- 二氢-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮(参见 W099/54333); (+)-3-乙基-5-[5-(4-乙基哌秦-l-基磺酰基)-2-(2-曱氧基-(lR)-曱基乙氧基)p比啶-3-基]-2-曱基-2，6-二氬-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮，也称之 为3-乙基-5-(5-[4-乙基哌嗪-l-基磺酰基]-2([(lR)-2-甲氧基-l-曱基乙基]氧)外匕 啶-3-基卜2-曱基-2，6-二氢-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮(参见W099/54333); 5-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)吡啶-3-基]-3-乙基-2-[2-曱氧基乙基] -2,6-二氢-711-吡唑并[4,3-(1]嘧啶-7-酮，也称之为1-{6-乙氧基-5-[3-乙基-6，7-二氢-2-(2-曱氧基乙基)-7-氧代-2H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基]-3-吡啶磺酰 基}_4-乙基哌溱(参见WO01/27113,实施例8); 5-[2-异丁氧基-5-(4-乙基哌 嗪-l—基磺酰基)吡啶-3-基]-3-乙基-2-(l-曱基哌啶-4-基)-2，6-二氢-7H-吡唑并 [4,3-d]嘧啶-7-酮(参见WO01/27113,实施例15); 5-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌。秦 -l-基磺酰基)吡啶-3-基]-3-乙基-2-苯基-2,6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嗜啶-7-酮 (参见W001/27113，实施例66);5-(5-乙酰基-2-丙氧基-3-吡咬基)-3-乙基-2-(1-异丙基-3-氮杂环丁烷基)-2,6- 二氢-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮(参见 WO01/27113,实施例124); 5-(5-乙酰基-2-丁氧基-3-吡咬基)-3-乙基-2-(1-乙 基_3-氮杂环丁烷基)-2,6_ 二氢_7H-吡唑并[4,3-d]嗜啶々-酮(参见WO01/27113,实施例132); (6R,12aR)-2，3，6,7,12,12a-六氢-2-曱基-6-(3,4-亚 曱二氧基苯基)吡溱并[2，,l，:6,l]吡啶并[3，4-b]吲哚-l，4-二酮(他达拉非， IC-351, Cialis ),即是已出版的国际申请W095/19978的实施例78和95 化合物，以及实施例1、 3、 7和8的化合物；2-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基-l-磺酰基)-苯基]-5-曱基-7-丙基-3H-咪唑并[5，l-f][l，2，4]三溱-4-酮(伐地那 非，LEVITRA ),也称之为l-[[3-(3,4-二氢-5-曱基-4-氧代-7-丙基咪唑并 [5,1《^-三秦-2-基)-4-乙氧基苯基]磺酰基]-4-乙基哌溱，即是已出版的国际 申请W099/24433的实施例20、 19、 337和336化合物；已出版的国际申请 WO93/07124的实施例11化合物(EISAI); Rotella D P， / 2000,43,1257中的化合物3和14; 4-(4-氯千基)氨基-6，7，8-三曱氧基喹唑啉； N-[[3-(^，7-二氢-l-曱基-7-氧代-3-丙基-lH-吡唑并[+3-d]嘧啶-5-基)_4_丙氧基 苯基]磺酰基]-l-曱基-2-p比咯烷丙酰胺[DA-8159(W000/27848的实施例 68)]; 7，8- 二氢-8-氧代-6-[2-丙氧基苯基]-咪唑并[4,5-g]喹唑啉和 1_[3-[1-[(4-氟苯基)曱基]-7，8-二氢-8-氧代-1//-咪唑并[4，5-( ]喹唑啉-6-基]-4-丙氧基苯基]羧酰胺。(v) 4-溴-5-(卩比咬曱基氨基)-6-[3-(4-氯苯基)-丙氧基]-3(2H)哒嗪酮； 1-[4-[(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基曱基)氨基]-6-氯-2-喹唑啉基 (quinozolinyl)]-4-哌啶羧酸单钠盐；(+)-顺式-5,6a,7,9，9,9a-六氢-2-[4-(三氟曱 基)-苯基甲基-5-曱基-环戊-4，5]咪唑并[2,1 -b]嘌呤-4(3H)酮；furazlocillin;顺 式-2-己基-5-曱基-3,4，5，6a,7，8,9,9a-八氢环戊[4,5]-咪唑并[2，l-b]嘌呤-4-酮；3隱 乙酰基-l-(2-氯千基)-2-丙基吲哚-6-羧酸酯；3-乙酰基-l-(2-氯千基)-2-丙基吲 哚-6-羧酸酯；4-溴-5-(3-吡啶曱基氨基)-6-(3-(4-氯苯基)丙氧基)-3-(2H)哒。秦 酮；l-曱基-5-(5-吗啉乙酰基-2-正丙氧基苯基)-3-正丙基-l,6-二氢-7H-吡唑并 (4，3-d)嘧，定-7-酮；l-[4-[(l，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基曱基)氨基]-6-氯-2-喹唑 啉基]-4-派咬羧酸单钠盐；Pharmaprojects第4516号(Glaxo Wellcome); Pharmaprojects第5051号(Bayer); Pharmaprojects第5064号(Kyowa Hakko; 参见 WO96/26940) ; Pharmaprojects第 5069号(Schering Plough); GF-196960(Glaxo Wellcome); E-8010和E-4010(Eisai); Bay隱38陽3045和 38画9456(Bayer); FR229934和FR226807(Fujisawa);和Sch-51866。这些专利申请和期刊文章的内容，尤其是权利要求中的治疗活性化合物 的通式和示例化合物均整体引入本文作为参考。优选地，PDEV抑制剂选自西地那非、他达拉非、伐地那非、DA-8159 和5-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌。秦-1-基磺酰基)吡啶-3-基]-3-乙基-2-[2-曱氧基乙 基]-2,6-二氢-711-吡唑并[4,3-(1]嘧啶-7-酉同。最优选PDEV抑制剂是西地那非及其药学上可接受的盐。枸橼酸西地 那非是优选的盐。或者，a-2-S配体可与毒蕈碱拮抗剂组合。因此，本发明的另一方面是 (x-2-S配体与毒蕈碱拮抗剂，或其药学上可接受的盐或溶剂合物的组合在制 备用于治疗与OAB和/或BPH有关的LUTS的药物中的用途。另外，还提供了含有a-2-5配体和毒蕈碱拮抗剂，或其药学上可接受的 盐或溶剂合物的产品，该产品作为组合制剂同时、分别或相继用于治疗与 OAB和/或BPH有关的LUTS 。优选地，LUTS不是尿失禁。更优选地，LUTS是尿频。优选地，LUTS 与BPH有关。优选地当LUTS与OAB有关时，其是干性OAB。毒蕈碱拮抗剂可以选择性作用于M3受体或者可以是非选择性的，表现 出对M, 、 M2和M3拮抗。优选选4奪性作用于M3受体的拮抗剂。可用于与a-2-5配体组合的毒蕈碱拮抗剂包括，但不限于(i) 阿托品、fluvoxate、东莱菪^5威、奥昔布宁、托特罗定和国际专 利公开号WO89/06644中公开的化合物、丙胺太林、丙哌维林、托螺吡咯和 国际专利公开号WO98/05641中公开的化合物，以及其药学上可接受的盐。(ii) 特别优选的是达非那新、奥昔布宁、托特罗定和国际专利公开 号WO89/06644中公开的化合物和国际专利公开号WO98/05641中公开的化 合物，以及其其药学上可接受的盐。特别关注的是托特罗定。这些专利申请和期刊文章的内容，尤其是权利要求中的治疗活性化合物 的通式和示例化合物均整体^ 1入本文作为参考。或者，a-2-S配体可与环氧合酶抑制剂组合。因此，本发明的另一方面 是a-2-5配体与COX抑制剂，或其药学上可接受的盐或溶剂合物的组合在 制备用于治疗与OAB和/或BPH有关的LUTS的药物中的用途。另外，还提供了含有a-2-5配体和COX抑制剂的产品，该产品作为组 合制剂同时、分别或相继用于治疗与OAB和/或BPH有关的LUTS。优选地，LUTS不是尿失禁。更优选地，LUTS是尿频。优选地，LUTS与BPH有关。优选地当LUTS与OAB有关时，其是干性OAB。优选COX 抑制剂是COX2抑制剂。可用于与a-2-5配体组合的COX抑制剂包括，但不限于(i) 布洛芬、萘普生、苯噁洛芬、氟比洛芬、非诺洛芬、芬布芬、 酮洛芬、吲哚洛芬、吡洛芬、卡洛芬、奥沙普秦、prapoprofen、咪洛芬、硫 噁洛芬、舒洛芬、阿明洛芬、噻洛芬酸、氟洛芬、布氯酸、吲哚美辛、舒 林酸、托美丁、佐美酸、双氯芬酸、fenclofenec、阿氯芬酸、异丁芬酸、伊 索克酸、呋罗芬酸、硫平酸、齐多美辛、乙酰水杨酸、吲哚美辛、吡罗昔 康、替诺昔康、萘丁美酮、酮咯酸、阿扎丙宗、曱芬那酸、托芬那酸、二 氟尼柳、鬼臼毒素衍生物、阿西美辛、屈噁昔康、夫洛非宁、羟基保泰松、 保泰松、丙谷美辛、阿西美辛、芬替酸、环氯茚酸、oxipinac、曱芬那酸、 曱氯芬那酸、氟芬那酸、尼氟酸、氟苯柳、舒多昔康、依托度酸、piprofen、 水杨酸、三水杨酸胆碱镁、水杨酸酯、贝诺酯、芬替酸、clopinac、非普拉 宗、伊索昔康和2-氟-a-曱基[l,l，-联苯基]4-乙酸,l(硝基氧)丁基酯(参见 Wenk等人， /尸/wwwco/. 453:319-324(2002));(ii) 美洛昔康(CAS登记号71125-38-7;描述于US4233299中)，或 其药学上可接受的盐或前药；(iii) 描述于US6271253中的取代的苯并呋喃衍生物。以及描述于 US6034256和6077850以及国际公开号WO98/47890和WO00/23433中的苯 并吹喃衍生物；(iv) 描述于US6077850和6034256中的色烯COX2选择性抑制剂；(v) 国际专利申请公开号WO95/30656、 WO95/30652、 W096/38418 和W096/38442中描述的化合物，和欧洲专利申请公开号799823中描述的 化合物，以及其药学上可接受的衍生物；(vi) 塞来考昔(US5466823)、伐地考昔(US5633272)、地拉考昔 (US5521207)、罗非考昔(US5474995)、艾托考昔(国际专利申请公开号 WO98/03484)、 JTE-522(日本专利申请公开号9052882)或其药学上可接受的 盐或前药；(vii) 帕瑞考昔(描述于US5932598)，其是三环Cox-2选择性抑制剂 伐地考昔(描述于US5633272)的治疗有效前药，尤其是帕瑞考昔钠；(viii) ABT一W(描述于国际专利申请公开号WO00/24719》(ix) 尼美舒利(描述于US3840597)、氟舒胺(论述于J.Carter, Exp.Opin.Ther.Patents, 8(1), 21-29 (1997))、 NS-398(公开于US4885367)、 SD8381(描述于US6034256)、 BMS-347070(描述于US6180651)、 S-2474(描 述于欧洲专利公开号595546)和MK-966(描述于US5968974);(x) 描述于US6395724、 US6077868、 US5994381、 US6362209、 US608076、 US6133292、 US6369275、 US6127545、 US6130334、 US6204387、 US6071936、 US6001843、 US6040450、国际专利申请公开号WO96/03392、 国际专利申请公开号W096/24585、 US6340694、 US6376519、 US6153787、 US6046217、 US6329421、 US6239137、 US6136831、 US6297282、 US6239173、 US6303628、 US6310079、 US6300363、 US6077869、 US6140515、 US5994379、 US6028202、 US6040320、 US6083969、 US6306890、 US6307047、 US6004948、 US6169188、 US6020343、US5981576、 US6222048、 US6057319、US6046236、 US6002014、 US5945539、 US6359182、国际专利申请公开号W097/13755、 国际专利申请公开号W096/25928 、国际专利申请公开号W096/374679 、国 际专利申请公开号W095/15316、国际专利申请公开号W095/15315、国际 专利申请公开号WO96/03385、国际专利申请7>开号WO95/00501 、国际专 利申请公开号W094/15932、国际专利申请公开号WO95/00501 、国际专利 申请公开号WO94/27980、国际专利申请公开号WO96/25405、国际专利申 请公开号WO96/03388、国际专利申请公开号WO96/03387、 US5344991、 国际专利申请公开号WO95/00501、国际专利申请公开号W096/16934、国 际专利申请公开号WO96/03392、国际专利申请公开号WO96/09304、国际 专利申请公开号WO98/47890和国际专利申请公开号WO00/24719中描述的 化合物及其药学上可接受的衍生物。任何上述专利申请的内容，尤其是权利要求中的治疗活性化合物的通式 和示例化合物均整体？ 1入本文作为参考。当治疗BPH时，a-2-5配体可与减弱前列腺生长的化合物联合。例如， 联合了 a-2-5配体和人5-a还原酶抑制化合物的制剂[参见国际专利申请 W095/28397]。因此，本发明的另一方面是a-2-S配体与人5-a还原酶抑制化合物，或 其药学上可接受的盐或溶剂合物的组合在制备用于治疗与BPH有关的 LUTS的药物中的用途。另外，还提供了含有a-2-S配体和人5-a还原酶抑制化合物或其药学上 可接受的盐或溶剂合物的产品，该产品作为组合制剂同时、分别或相继用 于治疗与BPH有关的LUTS。优选地，LUTS是尿频。上述已出版专利申请的内容，尤其是权利要求中的治疗活性化合物的通 式和示例化合物均整体引入本文作为参考。当治疗与OAB和/或BPH有关的LUTS ，尤其是LUTS是尿频时，本文 所述化合物和组合的应用可具有下述优点与现有技术应用相比较，获得 了更高的效力、更长的作用持续时间、较少的副作用、提高的选择性或其 它更有用的特性。本发明化合物由本领域熟练技术人员已知的方法制备。具体地，上述各合物、药物组合物、方法和试剂盒以及这些化合物的制备方法的参考。 适合用于本发明的药学上可接受的盐包括其酸加成盐和碱加成盐。合适的酸加成盐是由形成无毒性盐的酸形成的。例子包括乙酸盐、天冬 氨酸盐、苯曱酸盐、苯磺酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、^琉酸氪盐/硫酸盐、硼酸 盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、乙二磺酸盐、乙磺酸盐、曱酸盐、延胡索酸 盐、葡庚糖酸盐、葡萄糖酸盐、葡糖醛酸盐、六氟磷酸盐、羟苯酰苯酸盐、 盐酸盐/氯化物盐、氬溴酸盐/溴化物盐、氬碘酸盐/碘化物、羟乙基磺酸盐、 乳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、曱磺酸盐、曱基硫酸盐、萘曱 酸盐(naphthylate)、 2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、乳清酸盐、草酸盐、棕 榈酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐、磷酸二氢盐、蔗糖盐、硬脂酸盐、 琥珀酸盐、酒石酸盐、曱苯磺酸盐和三氟乙酸盐。合适的碱加成盐是由形成无毒性盐的碱形成的。例子包括铝盐、精氨酸盐、N，N'-双千基乙撑二胺盐、钾盐、胆碱盐、二乙胺盐、二乙醇胺盐、甘氨酸盐、赖氨酸盐、镁盐、葡曱胺盐、乙醇胺盐、钾盐、钠盐、氨基丁三 醇盐和锌盐。合适盐的综述参见Stahl和Wermuth的Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use，，(Wiley-VCH， Weinheim，德国，2002)。适合用于本发明的化合物的药学上可接受的盐可以适当地通过将化合 物与所需酸或i威的溶液混合在一起而容易地制备。该盐可从溶液中沉淀出来并且通过过滤收集，或者通过蒸发溶剂回收。该盐的电离程度可以在完 全电离至几乎没有电离之间变化。适合用于本发明的化合物可以呈非溶剂化和溶剂化形式。术语溶剂合 物在本文中用来描述包含本发明化合物和一种或多种药学上可接受溶剂 分子如乙醇的分子络合物。当所述溶剂是水时，采用术语水合物。本发明范围内包括诸如包合物、药物-主体(drug-host)包涵体复合物的复 合物，其中与上述溶剂合物相反，药物和主体以化学计量或非化学计量存 在。还包括含有以化学计量或非化学计量存在的两种或多种有机和/或无机 组分的药物复合物。所得复合物可以是电离的、部分电离的或非电离的。 上述复合物的综述参见Haleblian的J Pharm Sci, 64(8), 1269-1288(1975年8月)。 、曰，舌s , 、5 、 ，、土 、 ， 5和复合物，以及其盐的溶剂合物和复合物。适合用于本发明的化合物包括如上文所定义的化合物，如下文所定义的其多晶型物、前药和异构体(包括光学异构体、几何异构体和互变异构体)， 以及同位素标记的化合物。如上所述，本发明包括如上文所定义的适合用于本发明的化合物的所有 多晶型物。包括在本发明范围内的还有所谓的适合用于本发明的化合物的前药。 因而，适合用于本发明的化合物的某些衍生物本身可能具有很小的或者不 具有药理活性，但当将其给药于体内或身体上时，可以转化为具有所需活 性的化合物，例如通过水解分裂。上述衍生物被称为前药。有关前药使用 的进一步信息可以在Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14, ACS Symposium Series (T Higuchi和WStella)和Pergamon出版社1987年出版的 Bioreversible Carriers in Drug Design(E B Roche 编辑，American Pharmaceutical Association)中找到。根据本发明的前药例如可以通过下述方法生产用例如如H Bundgaard 的Design of Prodrugs(Elsevier, 1985)所述的本领域熟练技术人员已知作为 前体部分(pro-moieties)的某些部分替代适合用于本发明的化合物中合适 的官能团。根据本发明的前药的一些例子包括(i) 含有羧酸官能团(-COOH)的化合物的酯，例如由(d-Q)烷基取代氢；(ii) 含有醇官能团(-OH)的化合物的醚，例如由(d-C6)烷酰氧曱基取代 氢5和(iii) 含有伯氨基或仲氨基官能团(-NH2或-NHR,其中R^H)的化合物的 酰胺，例如由(Crdo)烷酰基取代一个或两个氬。根据前述例子的取代基团的其它例子和其它前药类型的例子可以在上 述参考文献中找到。它化合物的前药。多个立体异构体的形式存在。当化合物含有烯基或亚链烯基时，可以是几 何顺式/反式(或Z/E)异构体。在化合物例如含有酮基或肝基或芳香部分时， 可出现互变异构现象(tautomerism)。单个化合物可显示出一种以上的异构 类型。包括在本发明范围内的是上述适合用于本发明的化合物的所有立体异 构体、几何异构体和互变异构体，包括呈一种以上的异构类型的化合物以 及一种或多种上述化合物的混合物。还包括酸加成盐或碱加成盐，其中反 离子是光学活性的，例如D-乳酸盐或L-赖氨酸，或者是消旋的，例如DL-酒石酸盐或DL-精氨酸。本发明包括上述适合用于本发明的所有药学上可接受的同位素标记的 化合物，其中一个或多个原子被具有相同原子数、但原子质量或质量数与 天然常见的原子质量或质量数不同的原子所替代。适合包含于本发明化合物中的同位素的例子包括氢的同位素例如2H或 3H,碳的同位素例如C、 C和C，氯的同位素例如C1，氟的同位素例 如18F，碘的同位素例如1231和1251，氮的同位素例如13N和15N，氧的同位 素例如150、 170和180，磷的同位素例如P,和硫的同位素例如S。本发明药学上可接受的溶剂合物包括那些其中结晶溶剂可被同位素取 代例如D20、 <16-丙酮、d6-DMSO的物质。预期用于医药应用的本发明化合物可以结晶或无定形产品给药。它们可 以单独给药或与一种或多种本发明的其它化合物组合或与一种或多种其它 药物组合(或以其任何组合)给药。通常，以结合了一种或多种药学上可接受的赋形剂的制剂给药。术语赋形剂在本文中用来描述除本发明化合物之 外的任何成分。赋形剂的选择在很大程度上取决于诸如具体的给药方式、 赋形剂的溶解性和稳定性效果和剂型的性质的因素。适于本发明化合物传递的药物组合物及其制备方法对于本领域熟练技术人员是显而易见的。上述组合物及其制备方法例如记载于Remington's Pharmaceutical Sciences,第19版(Mack Publishing Company, 1995)。本发明化合物可口服给药。口服给药可包括吞咽，由此化合物进入胃肠 道，或者采用口腔或舌下给药，由此化合物由口直接进入血流。适于口服给药的制剂包括固体制剂，例如片剂、微粒胶嚢、液体或粉剂、 锭剂(包括充满液体的)、咀嚼剂、多颗粒剂和纳米颗粒剂、凝胶、固体溶液、 脂质体、薄膜(包括粘膜粘着剂)、阴道栓剂、喷雾剂和液体制剂。液体制剂包括悬液液、溶液、糖浆和酏剂。上述制剂可以软或硬胶嚢中 的填充物的形式进行应用，并且一般包含载体，例如水、乙醇、聚乙二醇、 丙二醇、曱基纤维素或合适的油，和一种或多种乳化剂和/或助悬剂。液体 制剂还可以通过固体重构例如由嚢剂制备中的那些。本发明化合物还可以用于快速溶解、快速崩解剂型，例如描述于Liang 和Chen的Expert Opinion in Therapeutic Patents, 11(6), 981-986。对于片剂，根据剂量，药物可占该剂型的lwt%-80wt%，更常见占该剂 型的5wt%-60wt%。除了药物之外，片剂通常还含有崩解剂。崩解剂的例子 包括淀粉乙醇酸钠、羧曱基纤维素钠、羧曱基纤维素4丐、交联羧曱纤维素 钠、交联聚维酮、聚乙烯吡咯烷酮、曱基纤维素、微晶纤维素、低级烷基 取代的羟丙基纤维素、淀粉、预糊化淀粉和褐藻酸钠。通常，崩解剂占该 剂型的lwt%-25wt%，优选占该剂型的5wt%-20wt%。粘合剂通常用于使片剂具有粘合性质。合适的粘合剂包括;跌晶纤维素、 明胶、糖、聚乙二醇、天然的和合成的胶、聚乙烯吡咯烷酮、预糊化淀粉、 羟丙基纤维素和羟丙基曱基纤维素。片剂还可以含有稀释剂，例如乳糖(一 水合物、喷雾干燥的一水合物、无水物等)、甘露醇、木糖醇、葡萄糖、蔗 糖、山梨醇、微晶纤维素、淀粉和磷酸氢钙二水合物。片剂还任选地包含表面活性剂，例如十二烷基硫酸钠和聚山梨醇酯80, 以及助流剂例如二氧化硅和滑石。当存在上述物质时，表面活性剂可占片 剂的0.2wt%-5wt%，且助流剂可占片剂的0.2wt%-1 wt%。通常，片剂还含有润滑剂例如硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂基 富马酸钠和硬脂酸镁与十二烷基硫酸钠的混合物。润滑剂通常占片剂的0.25wt%-10wt%，优选占片剂的0.5wt%-3wt%。其它可能的成分包括抗氧化剂、着色剂、增香剂、防腐剂和遮味剂。示例片剂含有多达80%药物、约10wt。/。-约90wt。/。粘合剂、约Owt。/o-约 85wt。/。稀释剂、约2wt。/。-约10wt。/。崩解剂和约0.25wt。/。-约10wt。/。润滑剂。片剂混合物可直接压片或辊压成片。片剂混合物或部分混合物在制片之 前可选择性地湿法制粒、干法制粒或熔融制粒、熔融凝结或挤压。最终制 剂可包含一层或多层且被包衣或未包衣；其甚至可被密封。片齐寸的讨^仑见H. Lieberman和L. Lachman的Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets,第 1 巻，，，Marcel Dekker, N,Y.， N.Y 1980 (ISBN 0-8247-9618-X)。用于口服给药的固体制剂可被制成瞬时释放和/或改进释放。改进释放 制剂包括延迟释放、緩释、脉沖式释放、受控释放、把向释放和程序化释 放。适用于本发明目的的改进释放制剂描述于US6106864中。其它合适的 释放技术例如高能分散和渗透的包衣颗粒记载于Verma等人的 Pharmaceutical Technology On-line, 25(2)， l-14(2001)中。口香糖用于获得受 控释放的用途描述于WO00/35298中。本发明化合物还可以直接给药到血流、肌肉或内部器官中。肠胃外给药 的合适方式包括静脉内、动脉内、腹膜内、鞘内、心室内、尿道内、胸骨 内、颅内、肌内和皮下给药。肠胃外给药的合适装置包括针式(包括微针) 注射器、无针注射器和输注技术。肠胃外制剂一般为含水溶液，其可含有赋形剂例如盐、^暖水化合物和緩沖剂(优选pH3-9),但是对于一些应用，更适于将其配制成无菌非水溶液或 用于与合适载体如无菌无热原水结合的干燥形式。无菌条件下肠胃外制剂的制备可利用本领域熟练技术人员已知的标准 制药技术容易地实现，例如通过冻干法。剂技术增加，例如加入增强溶解性的试剂。用于肠胃外给药的制剂可被制成瞬时释放和/或改进释放。改进释放制剂包括延迟释放、緩释、脉冲式释放、受控释放、靶向释放和程序化释放。 因而，本发明化合物可被制成固体、半固体或植入长效制剂给药的触溶性 液体从而提供了活性化合物的改进释放。上述制剂的例子包括涂敷了药物的支架和PGLA微球。本发明化合物还可以局部施用于皮肤或粘膜，也即是表皮给药或透皮给 药。出于该目的的常见制剂包括凝胶、水凝胶、洗剂、溶液、乳膏、软膏、 撒粉、敷料、泡沫剂、薄膜、皮肤贴片、干胶片植入物、棉球、纤维、绷 带和微乳剂。还可以使用脂质体。常见载体包括醇、水、矿物油、液体石 蜡、白石蜡、甘油、聚乙二醇和丙二醇。可以加入渗透增强剂，参见例如 Finnin和Morgan的J Pharm Sci，皿(10)，955-958(1999年10月)。其它局部给药方式包括通过电穿孔、离子电渗疗法、超声透入疗法、超 声透入疗法和微型针注射或无针注射(例如Powderject , BiojectTM等)传送。用于局部给药的制剂可被制成瞬时释放和/或改进释放。改进释放制剂 包括延迟释放、緩释、脉沖式释放、受控释放、靶向释放和程序化释放。本发明化合物还可以鼻内给药或吸入给药，通常呈来自干粉吸入器的干粉形式(单独或呈混合物形式例如与乳糖的干混合物或呈混合组分的颗粒形 式例如与磷脂混合，如磷脂酰胆碱)，或呈气溶胶喷雾形式，其来自加压的容器、泵、喷射器、雾化器(优选是使用电水动力学产生细雾的雾化器)或喷 雾器(用或没用合适的推进剂，例如1,1,1，2-四氟乙烷或1,1,1,2，3,3,,3-七氟丙 烷)。对于鼻内使用，粉末可包含生物粘合剂，例如壳聚糖或环糊精。 加压的容器、泵、喷射器、雾化器或喷雾器含有本发明化合物的溶液或 悬浮液，其例如包含乙醇、含水乙醇或用于分散、溶解或延长释放活性物 的合适替代试剂，作为溶剂的推进剂和任选的表面活性剂例如脱水山梨醇 三油酸酯、油酸或低聚乳酸。在用于干粉或悬浮制剂之前，将药物产品微粉化至适于由吸入传递的大 小(一般小于5微米)。这可以通过合适的粉碎方法实现，例如螺旋喷射式粉 碎机、流化床喷射式粉碎机、形成纳米颗粒的超临界液体法、高压均化或 喷雾干燥。用于吸入器或吹入器的胶嚢(例如由明胶或HPMC制得)、泡或药筒可被 制成含有本发明化合物、合适的粉末基质如乳糖或淀粉和改性剂如/-亮氨酸、甘露醇或硬脂酸镁的粉末混合物。乳糖可以是无水的或呈一水合物形 式，优选后者。其它合适的赋形剂包括葡聚糖、葡萄糖、麦芽糖、山梨醇、 木糖醇、果糖、蔗糖和海藻糖。用于使用电水动力学产生细雾的雾化器的合适溶液制剂每次驱动可含有l|tig-20mg的本发明化合物，并且驱动体积可为lpl-100(xl。常见制剂可包 括本发明化合物、丙二醇、无菌水、乙醇和氯化钠。可替代丙二醇使用的 另选溶剂包括甘油和聚乙二醇。用于吸入/鼻内给药的那些本发明制剂可加入合适的香味剂例如薄荷醇 和左旋薄荷醇，或甜味剂例如糖精或糖精钠。用于吸入/鼻内给药的制剂可被制成瞬时释放和/或改进释放，例如使用 聚(DL-乳酸共聚乙醇酸)(PGLA)。改进释放制剂包括延迟释放、緩释、脉沖 式释放、受控释放、靶向释放和程序化释放。本发明化合物可以直肠或阴道给药，例如以栓剂、阴道环或灌肠剂的形 式。可可油是传统的栓剂基质，但是合适时，可使用各种合适的替代物。用于直肠/阴道给药的制剂可被制成瞬时释放和/或改进释放。改进释放 制剂包括延迟释放、緩释、脉沖式释放、受控释放、靶向释放和程序化释 放。本发明化合物还可以直接给药于眼或耳，通常呈等渗的、调节pH的无 菌盐水中微粉化悬浮液或溶液的滴剂形式。适于眼和耳给药的其它制剂包 括软膏、生物可降解的(例如可吸收的凝胶海棉、胶原质)和非生物降解的(例 如硅酮)植入物、干胶片、镜片和颗粒或嚢系统如非离子表面活性剂微嚢 (niosome)或脂质体。聚合物例如交联聚丙烯酸、聚乙烯醇、透明质酸、纤 维素聚合物如羟丙基曱基纤维素、羟乙基纤维素或曱基纤维素或杂多糖聚 合物如琼脂糖胶可与防腐剂如苯扎氯铵一起加入。上述制剂也可通过离子 电渗疗法传递。用于眼/耳给药的制剂可被制成瞬时释放和/或改进释放。改进释放制剂 包括延迟释放、緩释、脉冲式释放、受控释放、靶向释放和程序化释放。本发明化合物可与可溶的大分子实体如环糊精及其合适的衍生物或者 含聚乙二醇的聚合物组合，以在用于任何上述给药方式时增加溶解性、溶 出率、遮味性、生物利用度和/或稳定性。例如发现药物-环糊精复合物常用于大多数剂型和给药途径。可使用包涵和非包涵复合物。作为与药物直接络合的另选方式，环糊精可以作为辅助添加剂使用，即作为载体、稀释剂或增溶剂。出于该目的最常使用的是a-、 (3_和Y-环糊精，其例子可在国际专利申请W091/11172、 WO94/02518和 W098/55148中找到。由于可能希望给药活性化合物的组合，例如出于治疗特定疾病或症状的 目的，本发明范围内包括两种或多种药物组合物可便利地以适于组合物 联合给药的试剂盒形式组合，其中至少 一种组合物含有本发明化合物。因而，本发明的试剂盒包含两种或多种分隔的药物组合物，其中至少一 种组合物含有上述本发明化合物，和分别装有所述组合物的装置例如容器、 分开的瓶子或分开的箔包装。上述试剂盒的例子是用于包裹片剂、胶嚢等 的惯用...
【专利技术属性】
技术研发人员：小查尔斯P泰勒，安德鲁J索普，西蒙L韦斯特布鲁克，戴维J伍斯特罗，
申请(专利权)人：沃纳兰伯特公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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