早期特发性肺纤维化的治疗制造技术

本发明专利技术涉及内皮素受体拮抗剂用于制备治疗早期特发性肺纤维化的药物的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及内皮素受体拮抗剂(下文称为ERA)用于治疗早期特 发性肺纤维化(下文称为早期IPF或者早IPF)的用途。
技术介绍
特发性肺纤维化(IPF),也被称为隐原性纤维化肺泡炎，是一种 清楚的临床疾病，属于间质性肺病(ILD)范围。IPF是一种进行性疾 病，特征在于在外科肺活组织;险查上通常的间质性肺炎(UIP)的组织 结构的存在。使用IPF来表示一种导致实质纤维化的慢性发炎性疾 病。但是，最近的证据表明一种非正常的伤口愈合机理，具有进行 性细胞外基质积累、降低的成纤维细胞-成肌细胞死亡、连续的上皮 细胞凋亡和不正常的表皮再植。沉积在肺间质性区域的进行性纤维 变性的组织导致了下降的肺顺应性和降低的气体交换。症状的发作通常是逐步的并且患者纟包怨干咳、运动开始时发生 呼吸短促，然后是休息时的呼吸短促。该疾病的后期可以观察到苍 白病、月市原性心脏病和外周性 K肿。外科肺活组织4企查的存在显示了 UIP的组织外观，IPF的明确 it断需要以下方面(美国胸一牛学会.Idiopathic pulmonary fibrosis: diagnosis and treatment.美国胸科学会(ATS)和欧洲呼吸学会(ERS). Am J Respir Crit Care Med 2000; 161: 646-64):1)4非除ILD的其^f也原因，2) 非正常的肺功能研究，其包括「i正据肺容量的限制和/ 或消弱的气体交换或者降低的 一 氧化碳弥散量 (DLCO),3) 在常规的胸X光或者高分辨率计算才几X线断层摄影 (HRCT)扫描上的异常性。没有外科肺活组织检查时的IPF的诊断标准使得全部临床和放 射学特征之间的相互关系成为必要。根据LeadDiscovery(2006)，特发性肺纤维化(下文称为IPF)是 一种^皮坏性的、残酷的进^f于'l"生的和致命疾病，对于其而言，目前的 治疗效果很差。IPF的流行程度和发生的准确的特征目前还没有才艮道。流行程 度寻皮认为是每100000例3-6例，^f旦是也可能高到每100000例13-20 例。流4于程度在年长的成年人(三分之二的患者超过了 60岁的年龄) 和男性中更高。活组织检查确诊IPF之后的中值存活时间小于3年。还没有治疗表现出4是高IPF患者的存活或生活质量。目前的治 疗仍然是基于前面的假定，即，IPF是一种发炎过程，具有同时的 肺纤维化改变。因此，它涉及消炎治疗，包括皮质类固醇的，免抑 制疫力的/细力包毒素剂(例如口米唑好b嘌p令，环;粦酰胺)或者二者的结 合。但是，因为目前治疗的边际效果和严重的副作用，以及伴随着 更新的对于IPF的发病机理的认识，所以非常需要新颖的治疗方案。 抗纤维化治疗的目标是降低基质沉积或者增加"交原质断裂，并且目 前许多的试剂包括3大水仙石威、D-青霉胺、y千4尤素和哌非尼酮 (pirfenidone )都处于研究之中。肺移植已经表现出对于一些IPF 患者来i兌是一种可存活的选才奪。神经激素内皮素-1 (ET-1 )属于从内皮释放的21 -氨基-酸缩氨酸 一族并且是一种最有效的已知的血管缩小药。ET-1还可以促进纤维 化、细胞增殖和改变，并且是前炎性的。ET-1可以通过改变成纤维 细胞的新陈代谢来调节基质的产生和更新，以刺激月交原质合成或者 降低间质性胶原酶的产生。旁泌性肺ET系统的活化作用已经在肺 纤维化的动物模型中得到证实。ET-1也与人类的IPF是相关的。与 ^j"照的受治者和非特发性纤维症患者相比，在IPF患者中，ET-1 在气道上皮细胞和II型上皮细胞中是增加的。因此ET-1是IPF发病^L理中的一个主要的作用因素。高分辨率计算才几X线断层^聂影(HRCT)以及传统的计算才几X线 断层摄影(CT)是目前肺功能测试的最好的非侵入性工具，其用于评 价疾病的程度和试图描绘它的进行阶段。在疾病开始阶段典型的 IPF主要表现在CT扫描上为磨玻璃密度影(ground-glass attenuation),具有很少的或者没有蜂房。磨玻璃密度影相应于肺 泡间隔型纤维症组织，间质性炎症的巨噬细胞填充的气室。在后期， 磨玻璃将被更多的网状阴影和蜂房代替。后者对应于带有细支气管 扩张的肺破坏，该细支气管与最接近的气道相通。^奪房损害倾向于 卩逭日于间而緩十曼it大(King Jr.TE. Idiopathic interstitial pneumonias in Interstitial Lung Disease第4 X反第701786页，Schwartz, King编辑 2003 BC Decker Inc Hamilton-伦敦)。虫奪房可以在HRCT上在瓣电平或者以5增加的具有0-5或者 0-100比例尺寸的区i或进4亍半测量(Lynch DA等人Am J Respir Crit Care Med 2005172488-493; Akira M,等人Idiopathic pulmonary fibrosis: progression of honeycombing at thin-section CT Radiology 1993 189: 687-691)。IPF的早期可以通过下面的特征来最佳的进4于表征在HRCT 或者CT扫描上没有或者4艮少的i奪房的存在，以及在一个或者两个 肺上的磨玻璃的存在，但是不局限于这些特征。早期IPF可以更精的情况中，HRCT不显示磨玻璃密度影和/或蜂房和/或网状物。但 是，早期IPF还可以通过通常的诊断工具来诊断，这样的工具不限 于例如磁共振成像、支气管-肺泡灌洗、用于组织评^阶的肺活组织才企 查(例如外科、经气管或者经过纵隔4竟)。此夕卜，早期IPF还可以通过心肺运动试验来"it断。虽然在HRCT扫描上可见^[氐的或者没有蜂房， <旦是*奪房仍然可 以在组织部分看到。术语"低的蜂房，，或者"很少蜂房"意思是蜂房以小于整个肺 野的25%而存在。在另外一种实施方案中，术语"低的蜂房"或者 "很少蜂房"意思是蜂房以小于整个肺野的10%而存在。根据LeadDiscovery(2006),诊断早期IPF患者仍然是一个4艮 大的44战。波生坦(Bosentan)(Traclee^)是一种用于PAH(在美国为III和iv级，在欧洲为ni级)口服治疗。波生坦是一种双重内皮素受体拮抗剂，与内皮素ETA和E丁b受体二者具有亲合力，由此防止ET-1 的有害作用。波生坦与ET-1进行结合到ETa和ETb受体二者上的 竟争，与ETA受体(Ki =4.1-43 nM)具有比ETB受体(Ki =38-730 nM)稍高的亲合力。在临床研究中(BUILD-1),在2003年评估了波生坦在特发性肺 纤维化(IPF)患者中的疗效。该研究没有表明对于运动能力的第 一终点的效果。 <旦是，波生坦表现出对与死亡或疾病恶4b相关的第二终 点的疗效，为在ipf的第in阶段死亡率/病态研究4是供了强的理论基础。在美国胸科学会(ATS)会议(2006.05.23)上提出的BUILD-1研究 全分析包括评价波生坦对于已经进行了作为IPF证据的肺活组织检 查(11=99)患者的治疗效果。该BUILD-1发现在肺-活组织4全查本文档来自技高网...

【技术保护点】
内皮素受体拮抗剂，或者含有内皮素受体拮抗剂和哌非尼酮或者γ－干扰素的药物组合物的用途，其用于制备治疗早期特发性肺纤维化的药物。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：马丁尼克洛泽尔，约翰加特菲尔德，塞巴斯蒂安鲁，
申请(专利权)人：埃科特莱茵药品有限公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]