本发明专利技术涉及３－［［３，５－二溴－４－［４－羟基－３－（１－甲基乙基）－苯氧基］－苯基］－氨基］－３－氧代丙酸的新的晶型，所述晶型的特征在于粉末Ｘ－射线衍射图的主峰在２θ＝１６．１±０．２、２０．１±０．２、２０．７±０．２和２４．２±０．２，或２θ＝９．０±０．２、１４．７±０．２、１９．６±０．２、２１．６±０．２和２４．３±０．２。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】改良的晶体物质本专利技术涉及改良的晶体物质以及其在治疗与曱状腺功能障碍相关的病 症中的用途。WO 01/60784涉及新的化合物，所述化合物是甲状腺P受体的激动 剂。实施例1描述了 3-[3,5-二溴-4-4-羟基-3-(l-甲基乙基)-苯氧基-苯 基-氨基-3-氧代丙酸的合成。该化合物在下文中称为化合物I,并具有 下式(工)化合物I的合成是相当困难的，US 2003/0157671涉及改进的合成方法。 该方法(以及WO 01/60784中实施例1的方法)产生特定的晶型，所述 晶型在本文中被称为N-l晶型。遗憾的是，已证实N-1晶型不稳定。现已发现化合物I可以两种新的晶型被合成，这两种新的晶型与其 它形式的相同化合物相比具有改良的特性。因此，在第一方面，本专利技术提供结晶形式的3--苯基-氨基-3-氧代丙酸(化合物I )，其特征在 于粉末X-射线衍射(XRD )图的主峰为20=16.1±0.2、 20.1±0.2、 20.7±0.2 和24.2±0.2。本专利技术的该第一种新晶体物质在整个说明书中称为N-6 型。XRD中其它重要但不及主峰的峰可见于20=8.9+0.2、 23.0±0.2、 25.9+0.2、 29.1±0.2、 29.4±0.2和30.3±0.2。代表性的完整的X射线衍射图显示在附图说明图1中。表1给出了强度大于10%的那些^按最强峰归一化)。表lN-6型的XRD26IS8. 9441.710. 0110.111.0011.816.12100』16.8211.718*5416.220.1275.420. 6673.922.5921,223.0044， 624.2169.125. 9328.229.1444.529. 3723.030.3325.0另外一种表征本专利技术的新晶体物质N-6型的方法是利用其差示扫描 量热(DSC)热镨图。通常，所述物质的DSC镨图显示在174土6X:(外 推起始点为170士6"C )具有单一的最大放热。至182士6X:发生完全熔解， 熔解热是约88J/g。代表性的DSC曲线显示在图2中。此外，本专利技术的新晶体物质N-6型可通过其傅立叶转换红外(FTIR) 光镨进行表征。代表性的FTIR光镨显示在图3中。当然，任何XRD、 DSC或FTIR图的准确细节将取决于多个因素，例 如所用的仪器和物质的纯度。DSC图尤其可以是仪器依赖性的。整个本说 明书中引用的数字均参阅TAinstruments MDSC-2920仪器的用法。优选地，根据本专利技术提供这样纯度水平的N-6型，其中至少卯％、特 别是至少95% 、最优选基本上所有的所存在的化合物I是N-6型。可按照WO 01/60784或US 2003/0157671中所述合成化合物I本身。 然后可通过下述方法将所得的物理结构与N-6型不同的化合物I转化成 N-6型所述方法包括在合适的溶剂中制备化合物I的溶液，并在获得N-6 型的条件下^Vft为晶种的N-5型晶体(见下面)或N-6型晶体。或者，可原位制备化合物I的溶液并将该溶液直接用于获得N-6型晶 体。化合物I的特征在于N-5型和N-6型之间的精巧的热力学平衡。因此， 在低于约50'C的温度下，可将N-5型晶体或N-6型的晶体用作晶种^ 化合物I的溶液中以制备N-6型晶体。本文中合适的溶剂包括例如水、 醇(例如甲醇、乙醇、异丙醇或己醇)、酮(例如丙酮)、DMSO、酯(例 如乙酸乙酯)、酸(例如乙酸)、腈(例如乙腈)、酰胺(例如DMF)、 硝基曱烷或硝基乙烷、或烃(例如甲苯或己烷)、或其混合物。可按下 述制备N-5型。当已有N-6型晶体时，进一步制备N-6型的一个优选方法包括制备 化合物I在醇或醇混合物(例如乙醇/异丙醇混合物)中的溶液；加入水； 任选地过滤所得溶液；以及向所得的溶液中投入作为晶种的N-6型晶体 以进一步产生N-6型晶体。虽然N-5型通常非常稳定，但是在某些条件下其可转化成N-6型。 因此，另一种制备N-6型的方法包括将N-5型在醇/水混合物中调浆足 够长的一段时间以使其转化成N-6型。通常需要长时间，典型地为6至 10天。已经发现N-6型具有多个有利的特性。尤其是，其是高度稳定的， 在高达至少170'C时是热稳定的，并且在高达95。/。的相对湿度下不吸湿。在第二方面，本专利技术提供了结晶形式的3-[[3，5-二溴-4-[4-羟基-3-(1-甲基乙基)-苯氧基-苯基卜氨基-3-氧代丙酸(化合物I )，其特征在于X-射线衍射(XRD)图的主峰为2G=9.0±0.2、 14.7±0.2、 19.6±0.2、 21.6±0.2 和24.3±0.2。本专利技术的此第二新晶体物质在整个说明书中称为N-5型。 其它明显但较不突出的峰可见于26=14.1+0.2、 16.1±0.2、 18.6±0.2、23.1±0.2、 23.5±0.2、 24.7±0.2和29.4±0.2。典型的完整X射线衍射图示 于图4。表2给出了强度大于8%的那些峰(按最强峰归一化)。表2N-5型的XRD2 61%8.658.09.00100.014 .1113.614 ，7231.316.1214.917 .568.0is-5915.00910.919.5623.121.6154.123.1414.523,5118.623.8625.124.2931.724.6617.927.118.929.4018.530.2912.3另外一种表征本专利技术的新晶体物质N-5型的方法是利用其差示扫描 量热(DSC )热谱。通常所述物质的DSC热谱显示在173士6。C (外推起 始点为176'C)具有单一的最大放热。熔解热为约81J/g。典型的DSC 曲线示于图5。当然，任何XRD或DSC图的准确细节将取决于多个因素，例如所用 的仪器和物质的纯度。优选地，根据本专利技术提供这样纯度7jC平的N-5型，其中至少卯％、优 选至少95%、最优选基本上所有的化合物I是N-5型。可根据WO 01/60784或US 2003/0157671中所述合成化合物I本身。 然后可通过下述方法将所得的物理结构与N-5型不同的化合物I转化成 N-5型，所述方法包括制备化合物I在合适的溶剂中的溶液，并在产生N-5 型晶体的条件下进行重结晶。或者，可原位制备化合物I的溶液并直接使 用该溶液以获得N-5型晶体。本文中合适的溶剂包括例如水，醇(例如 甲醇、乙醇、异丙醇或己醇)，酮(例如丙酮)，DMSO,酯(例如乙酸 乙酯)，酸(例如乙酸)，腈(例如乙腈)，酰胺(例如DMF)，硝基曱 烷或硝基乙烷，或烃(例如甲苯或己烷)，或其混合物。在一个实施方 案中，优选在室温下制备化合物I在醇中的溶液，并通过加入水而实现 重结晶。或者，可在升高的温度下制备化合物I在硝基乙烷中的溶液， 并通过冷却而实现重结晶。在上述方法的一种变化形式中，淤浆法(slurry process )可用于制 备N-5型。例如，可制备化合物I在合适的溶剂(例如醇或醇的混合物) 中的溶液，并可加入水以产生悬液。然后可搅拌所得的浆一段时间使得 足以产生N-5型。在某些条件下，N-5型可转化成N-6型，因此当制备N-5型时需要 小心地将该转化降至最小。例如，应当避免延长与某些溶剂尤其是醇溶 剂的接触(即本文档来自技高网...
【技术保护点】
结晶形式的３－［［３，５－二溴－４－［４－羟基－３－（１－甲基乙基）－苯氧基］－苯基］－氨基］－３－氧代丙酸，其特征在于粉末Ｘ－射线衍射图的主峰在２θ＝１６．１±０．２、２０．１±０．２、２０．７±０．２和２４．２±０．２。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：拉摩克里希南奇丹巴拉姆，尼拉伊加尔格，奥克拉斯穆松，桑德拉格拉钦，
申请(专利权)人：卡罗生物股份公司，布里斯托尔迈尔斯斯奎布公司，
类型：发明
国别省市：SE[瑞典]
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