(S)-1-苯基乙基铵(R)-二苯基-甲基亚磺酰基-乙酸盐的结晶形式制造技术

本发明专利技术涉及新的（Ｓ）－１－苯基乙基铵（Ｒ）－二苯基－甲基亚磺酰基－乙酸盐的结晶水合物形式及其在制备（Ｒ）－二苯甲基亚磺酰基乙酰胺的方法中的用途。

【技术实现步骤摘要】
(S)-l-苯基乙基铵(R)-二苯基-曱基亚磺酰基-乙酸盐的结晶形式本专利技术涉及(S)-l-苯基乙基铵(R)-二苯基-甲基亚磺酰基-乙酸盐的新的 结晶水合物形式及其在制备(R)-二苯甲基亚磺酰基乙酰胺的方法中的用 途。具有以下式(I)的(R)-二苯甲基亚磺酰基乙酰胺也称为(R)-莫达非尼或 阿莫非尼它是具有中枢神经系统兴奋活性的化合物。如US 4,927,855所述，其制备 包括将(± )-二苯甲基亚磺酰基乙酸与(-)-ot -曱基千胺(即(S)-l-苯基乙胺)进 行反应，将得到的盐(S)-l-苯基乙基铵(R)-二苯基-甲基亚磺酰基-乙酸盐转 化为(R)-二苯甲基亚磺酰基乙酸，以及将得到的(R)-二苯甲基亚磺酰基乙酸 与氨气进行酰胺化反应。具体地讲，熔点为148-150°C的(S)-l-苯基乙基铵(R)-二苯基-甲基亚磺 酰基-乙酸盐的制备描述在上述专利的制备例1的步骤a)中。可以理解，该 步骤具有以下缺点-反应混合物非常稀，实际上水的量和(± )-二苯基-甲基亚磺酰基-醋酸 的量的比率约为28.7。因其体积很大，当大规模生产时该反应需要很大的 反应器，所以得到的体积产率不高于6%;并且枝术领域
技术介绍
-为达到所需的对映体纯度，得到的(R)-二苯甲基亚磺酰基乙酸需要进 行两次重结晶，其非常耗时。类似地，Tetrahedron: Asymmetry, 15 (2004) 1053-1058描述了 (S)-l-苯基乙基铵(R)-二苯基-甲基亚磺酰基-乙酸盐无水结晶的制备。而也得到新的(S)-l-苯基乙基铵(R)-二苯基-曱基亚磺酰基-乙酸盐的结晶水 合物形式，由此可得到更高纯度的(R)-莫达非尼。附图和分析方法的简要说明(S)-l-苯基乙基铵(R)-二苯基-曱基亚磺酰基-乙酸盐的结晶水合物形式 (以下称为形式A)经X-射线粉末衍射(XRPD)和示差扫描量热法(DSC)鉴 定。化合物的含水量用Karl-Fischer方法通过滴定确定。X-射线衍射谱(XRPD)由用于粉末和液体的APD 2000 6/6自动衍射 仪(Ital-Structures)在以下操作条件下记录CuKoc射线(人=1.5418 A)、 扫描角度范围26为3-40°、每秒步宽角度0.03。。DSC热语图采用Mettler-Toledo示差扫描量热仪DSC 822在以下操作 条件下记录铝皿、在30-400。C范围内以10。C/min升温、以氮气作为清 洁气体(80 ml/niin)。附图说明图1: (S)-l-苯基乙基铵(R)-二苯基-甲基亚磺酰基-乙酸盐(形式A)的 XRPD图镨。图2: (S)-l-苯基乙基铵(R)-二苯基-甲基亚磺酰基-乙酸盐(形式A)的 DSC热语。
技术实现思路
本专利技术的第一个目的是(S)-l-苯基乙基铵(R)-二苯基-甲基亚磺酰基-乙 酸盐的结晶水合物形式A。所述7K合物形式含水量约从3.8至5.0%变化， 优选约从4.1至4.7%，因此它可定义为基本上的一水合物形式。所述基本 上的一水合物形式A的XRPD图i普大致如图1所示，其中最强衍射峰的26在5.2、 8.1、 9.3、 10.4、 12.9、 15.7、 18.9、 20.2、 24.5、 29.7 ±0.2。；其 DSC热镨图基本上如图2所示，其中在约106、 165和187。C有三个吸热 峰，在约170。C有一个放热峰。熔点为160土1。C。结晶水合物形式A的化合物(S)-l-苯基乙基铵(R)-二苯基-甲基亚磺酰 基-乙酸盐可由以下方法制备，包括 将(S)-l-苯基乙胺、(士)-二苯基-甲基亚磺酰基-乙酸和三乙胺分散 到水中； 加热所述分散体来溶解试剂； 将溶液冷却来使(S)-l-苯基乙基铵(R)-二苯基-甲基亚磺酰基-乙酸 盐以结晶形式沉淀；以及 回收产生的固体。(S)-l-苯基乙胺与(± )-二苯基-甲基亚磺酰基-乙酸的摩尔比范围可为约 0.4至1.00，优选约0.4至0.8。三乙胺与(土)-二苯基-甲基亚磺酰基-乙酸的摩尔比范围可为约0.05至 0.6，优选约0.2至0.6。(± )-二苯基-甲基亚磺酰基-乙酸在水中的浓度(Wv)可为约10%至 30%，优选约25%。搅拌该分散体，并将其加热至温度超过20。C、优选至大约65-75。C， 以促进所有反应化合物的溶解。将得到的溶液静置并冷却至温度低于 65°C、优选约20至0。C、尤其约0至5。C，历经约1至8小时、优选约2 至4小时，从而分离出结晶水合物形式A的(S)-l-苯基乙基铵(R)-二苯基-甲基亚磺酰基-乙酸盐。如果需要，根据本专利技术的一方面，可将溶液首先冷 却至约60-50°C来形成沉淀，再加热至约65-70。C来得到液体分散体，再 冷却至约0-5°C，历经约1至8小时、优选约2至4小时来形成结晶水合 物形式A的(S)-l-苯基乙基铵(R)-二苯基-甲基亚磺酰基-乙酸盐的沉淀。或 者，如本领域所知，可向溶液中加入先前得到的少量结晶形式A作为晶种 来促进结晶。可用已知的^L术回收结晶形式A，如过滤或离心，优选通过过滤，随后在真空下干燥。本文所用术语"大约，，和"约，，表示± 10%。提供结晶水合物形式A的(S)-l-苯基乙基铵(R)-二苯基-甲基亚磺酰基-乙酸盐的本专利技术的方法，可从该中间产物中除去在其合成过程中形成的、 来源于副反应和产物本身降解的任何杂质。然后可根据已知的方法将结晶水合物形式A的化合物(S)-l-苯基乙基 铵(R)-二苯基-甲基亚磺酰基-乙酸盐转化为(R)-二苯甲基亚磺酰基乙酸。如 此得到的酸具有等于或高于95%的对映体纯度，优选等于或高于98%。可 以理解，不需进一步纯化就可达到这些结果，这不同于其中需要两次重结 晶的US 4，927，855的制备例1。根据已知的方法，可将如此得到的(R)-二苯甲基亚磺酰基乙酸转化为 (R)-二苯曱基亚磺酰基乙酰胺，即(R)-莫达非尼，例如通过用如EP 1 503 983 中所述的缩合剂和氨处理。如此得到的(R)-莫达非尼具有等于或高于98% 对映体纯度，优选等于或高于99%。该纯度满足对于制药产品的管理要求。相应地，本专利技术的另一个目的是制备对映体纯度等于或高于99%的 (R)-莫达非尼的方法，包括将(土 )-二苯甲基亚磺酰基乙酸与(S)-l-苯基乙胺 反应，将产生的盐(S)-l-苯基乙基铵(R)-二苯基-甲基亚磺酰基-乙酸盐转化 为(R)-二苯曱基亚磺酰基乙酸，然后使得到的(R)-二苯曱基亚磺酰基乙酸与 氨进行酰胺化反应，其特征在于通过包括以下步骤的方法，以结晶水合物形式A得到化合物(S)-l-苯 基乙基铵(R)-二苯基-甲基亚磺酰基-乙酸盐 将(S)-l-苯基乙胺、(土)-二苯基-曱基亚磺酰基-乙酸和三乙胺分散 到水中； 加热所述分散体来溶解试剂； 将溶液冷却来使(S)-l-苯基乙基铵(R)-二苯基-甲基亚磺酰基-乙酸 盐以结晶形式沉淀；以及 回收产生的固体。根据已知的方法例如US 4,927,855所公开的方法，可将盐(S)-l-苯基乙 基铵(R)-二苯基-曱基亚磺酰基-乙酸盐转化为(R)-二苯甲基亚磺酰基乙酸。 类似地，可以如例如US 4,927,855或EP 1 503 983所公开的进行(R)-二苯 甲本文档来自技高网...

【技术保护点】
结晶水合物形式的（Ｓ）－１－苯基乙基铵（Ｒ）－二苯基－甲基亚磺酰基－乙酸盐。

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：G巴雷卡，P阿莱格里尼，G拉泽蒂，
申请(专利权)人：迪法玛弗朗西斯有限公司，
类型：发明
国别省市：IT[意大利]