本发明专利技术涉及一种化合物，其为选自通过酰胺连接至具有２至１４个碳原子链长的２－羟基羧基的神经鞘氨醇和植物鞘氨醇的类鞘氨醇碱，条件是所述化合物不为羟乙酰基神经鞘氨醇、２－羟基丁酰基神经鞘氨醇或２－羟基癸酰基二氢神经鞘氨醇。本发明专利技术还涉及制备所述化合物的方法、包含所述化合物的化妆品或药物组合物以及所述化合物的治疗用途和作为化妆品的用途。
【技术实现步骤摘要】
神经酰胺的短链2-羟基羧酸系的衍生物本专利技术涉及新化合物，即活性神经酰胺衍生物。特别地，本专利技术 涉及2(a)-羟基羧酸系的神经酰胺衍生物。本专利技术描述了获得这些化 合物的方法。本专利技术还涉及这些化合物的局部应用。
技术介绍
角质层由末端分化的角质形成细胞(称为角膜细胞)和主要位于 双层结构的细胞间隙中的脂质组成；这种排列被称为"砖和灰浆 (bricks and mortar)"模型(Schurer, N.Y.禾卩Elias, P.M. in "The biochemistry and function of stratum corneum lipids", Adv. Lip. Research, (1991)，第24巻，pp. 27-57， Academic Press, San Diego)。因此认为角质 层是二室系统，脂质相是仅有的连续系统(Elias， P.M.， J. Contr. Rel. (1991), 15, pp. 199-208)。薄板式双层通过范德华相互作用和氢键在含 水环境中被稳定，即亲水性的水层存在于脂质双层之间(Rehfdd等 人，J. Invest. Dermatol. (1988), 91， 499-505)。已经发现，当将2-羟基羧酸(AHA's)局部施用到皮肤上时，其减 少角质层的角膜细胞内聚力，从而引起角膜细胞脱落(同义词脱皮、 剥落)，导致更光滑、有光泽和更柔软的皮肤。此外，据报道AHA's 及相关化合物减轻与内源性和/或外源性老化有关的皮肤、指甲和头 发变化的征侯。已知AHA，s还增强细胞更新和胶原合成(Berardesca, E. 禾口 Distante F., in: Proceedings of 10 Symposium of the Belgian Association of Dermato-Cosmetic Sciences, pp. 11-23, 1994; Smith, W.R 等人，Cosm. and Toilet. (1994)， 109, 41-48)。使用AHA's的一个缺点是这些化合物在用于局部施用的组合物 中需要相对高的水平(从2-10%)。已知AHA's会偶尔刺激或刺痛人的皮肤。这就有必要开发例如改进的四步系统，其中AHA的量逐渐 增加使皮肤能够适应增加量的AHA。还描述了 AHA，s不显示强的保水能力(Berardesca and Distante， op.cit.)。神经酰胺组成全部皮肤脂质的20-40%并存在于角质层的细胞间 的脂质层中。认为它们在构成和保持皮肤的水不透性屏障中具有重要 作用。为了使局部施用有效，神经酰胺(及通常的鞘脂)必须能渗入角 质层中以到达不透性屏障的脂质层。已显示(Potts， R.O.和Guy, R.H.， in Dermal and Transdermal Drug Delivery, APV-paperback Band 31， Gurny， R.和Teubner， A.编辑，1993)在化合物的渗透系数(Kp)和疏水性 (辛醇/水分配系数,K。et)之间存在正相关。来自角质层的天然神经酰胺 为亲脂性化合物，当外用时，其在水和脂肪溶解性之间不具有能够很 好渗透入皮肤的最佳平衡。本专利技术公开了 2(a)-羟基羧酸系的神经酰胺衍生物。本专利技术的神 经酰胺衍生物由选自以酰胺连接至下列2-羟基羧基化合物的神经鞘 氨醇和植物鞘氨醇的类鞘氨醇碱(sphingoidbase)组成1. 2-羟基乙酸(乙醇酸)2. 2-羟基丙酸(乳酸)3. 2-甲基-2-羟基丙酸(甲基乳酸)4. 2-羟基丁酸5. 2-羟基戊酸6. 2-羟基己酸7. 2-羟基庚酸8. 2-羟基辛酸(a-羟基辛酸)9. 2-羟基壬酸10. 2-羟基癸酸11. 2-羟基十一酸12. 2-羟基十二酸13. 2-羟基十四酸(a-羟基月桂酸)，条件是所述神经酰胺衍生物 不为羟乙酰基神经鞘氨醇、2-羟基丁酰基神经鞘氨醇或2-羟基癸酰基 神经鞘氨醇。本专利技术还提供制备这些化合物的方法。在本专利技术的另一方面，所述化合物用于制备化妆品和/或药物组 合物。包含本专利技术的化合物的组合物适于局部使用。特别地，包含本发 明的化合物的组合物可用于改善皮肤的结构或状态。专利技术详述本专利技术涉及新化合物，即活性神经酰胺衍生物。特别地，本专利技术 公开了 2(a)-羟基羧酸系的神经酰胺衍生物。神经酰胺形成表皮脂质的最大极性脂质类。这些神经酰胺形成结 构异源性的鞘脂，其包含与(羟基和非羟基)链垸酸以酰胺连接的类 鞘氨醇碱。本专利技术的神经酰胺衍生物由选自以酰胺连接至下列2-羟基羧酸 化合物的神经鞘氨醇和植物神经鞘氨醇的类鞘氨醇碱组成1. 2-羟基乙酸(乙醇酸)2. 2-羟基丙酸(乳酸)3. 2-甲基-2-羟基丙酸(甲基乳酸)4. 2-羟基丁酸5. 2-羟基戊酸6. 2-羟基己酸7. 2-羟基庚酸8. 2-羟基辛酸(ct-羟基辛酸)9. 2-羟基壬酸10. 2-羟基癸酸11. 2-羟基十一酸12. 2-羟基十二酸13. 2-羟基十四酸(a-羟基月桂酸)，条件是所述神经酰胺衍生物不 为羟乙酰基神经鞘氨醇、2-羟基丁酰基神经鞘氨醇或2-羟基癸酰基神 经鞘氨醇。神经酰胺通过将AHA's连接到类鞘氨醇碱上，形成衍生物。这些相当亲脂 性的神经酰胺衍生物比亲水性的AHA's更容易渗透到皮肤中。因而， 当包含在神经酰胺主链中时局部施用所需的AHA's的浓度会远低于 当在化妆品配方中作为游离酸施用时的浓度。此外，在神经酰胺结构中整合AHA's具有优点得到的化合物具 有比相应的游离AHA，s低的酸度并因此比其低的刺激可能。因此， 可以使用相对高浓度的本专利技术的AHA-神经酰胺衍生物而不引起皮肤 刺激和炎症。还应注意哺乳动物皮肤中存在三类神经酰胺神经酰胺4、神经 酰胺5和神经酰胺6 II (总共有七类不同的神经酰胺，Wertz， RW.等人 (1985), J. Inv.Derm. 84， 410-412)，实际上是类鞘氨醇碱和a-羟基羧酸 的组合。然而，这些生理上产生的AHA's在16-30个碳原子的范围内； 没有发现低于16个碳原子的种类。本专利技术特别涉及包含短链a-羟基 酸即C2-C14酸的神经酰胺衍生物的用途。本专利技术还提供制备这些C2-C14 a-羟基羧酸神经酰胺衍生物的方 法。本专利技术的2(a)-羟基羧酸神经酰胺衍生物通过下列反应步骤制备-将具有所需链长的羧酸在2-位溴化，-将2-溴羧酸转化为2-羟基酸，-将所述2-羟基酸酰化，-通过在碱存在下于有机溶剂中进行反应，用烷基磺酰氯或烷芳基磺酰氯将2-酰氧基羧酸转化为混合酸酐，-通过所述混合酸酐与氨基醇(类鞘氨醇碱是氨基醇)或其盐反应制备N-2-酰氧基酰氨基醇， -通过将所述N-2-酰氧基酰氨基醇碱解得到本专利技术的神经酰胺衍 生物。在本专利技术的另一方面，AHA系的神经酰胺用于制备化妆品和/或 药物组合物。特殊的化妆品和/或药物制剂包含本领域的专业人员已知的成 分。所述组合物包含能够将活性成分递送至皮肤的赋形剂。赋形剂包 括水、固体和液体。这些分成软化剂、推进剂、溶剂、保湿剂、增稠 剂、渗透促进剂和粉末。软化剂包括烷基高级脂肪酸、油和高级醇。推进剂包括丙烷、丁垸、异丁垸、二甲醚、本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种化合物，其为选自通过酰胺连接至具有２至１４个碳原子链长的２－羟基羧基的神经鞘氨醇和植物鞘氨醇的类鞘氨醇碱，条件是所述化合物不为羟乙酰基神经鞘氨醇、２－羟基丁酰基神经鞘氨醇或２－羟基癸酰基二氢神经鞘氨醇。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：HS科戈尔，JWJ兰伯斯，
申请(专利权)人：科兹莫弗姆有限公司，
类型：发明
国别省市：NL[荷兰]
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