水杨酸-类鞘氨醇碱衍生物及其用途制造技术

本发明专利技术涉及一种化合物，其为水杨酸－类鞘氨醇碱衍生物，其中水杨酸经由酰胺键偶联至式（１）的类鞘氨醇碱，其中Ａ为ＣＨ↓［２］－ＣＨ↓［２］、ＣＨ＝ＣＨ或Ｃ（Ｈ）ＯＨ－ＣＨ↓［２］，Ｒ为具有１０至２２个碳原子的直链或支链烷基，其可任选地含有一个或多个双键和／或可任选地被一个或多个羟基取代，且任选地，一个或多个糖基部分、或磷酸酯或硫酸酯基团可连接至伯醇羟基上。本发明专利技术还涉及制备所述化合物的方法、包含所述化合物的化妆品组合物和皮肤病学组合物以及所述化合物作为药物和化妆品的用途。

【技术实现步骤摘要】
水杨酸-类鞘氨醇碱衍生物及其用途本专利技术涉及局部施用，特别是类鞘氨醇碱(sphingoid base)衍生物的 形式的水杨酸衍生物的局部施用。
技术介绍
主要由于水杨酸(2-羟基苯甲酸)溶解角蛋白的(keratinolytic)性质， 其被应用于局部用组合物中。此外，水杨酸在皮肤真菌感染的治疗中被 局部使用。化妆品应用包括用作抗衰老剂。因为水杨酸易于经皮吸收，并在尿液中缓慢排泄，因此可能发生全 身性中毒，特别是在长期施用含高浓度水杨酸的组合物后。因此，水杨酸最好不要用于下列一种或多种情况长期、高浓度、 在身体的大面积使用，以及在发炎或破损的皮肤上使用。然而，期望这样的水杨酸制剂的利用，其也适用于上述情况。目前，已发现使用某些水杨酸衍生物代替未修饰的化合物能在上述 情况中使用水杨酸。
技术实现思路
本专利技术公开了通过将水杨酸的羧基经由酰胺键偶联至类鞘氨醇碱 的氨基形成的新化合物。用于经由酰胺键偶联水杨酸的类鞘氨醇碱具有根据式1的通式结构(1)a为CH2-CH2、 chk:h或c(h)oh-ch2，且r为具有10至22个碳原子的直链或支链烷基，其可任选地含有一个或多个双键和/或可任选地被一个或多个羟基取代。优选地，a为c(h)oh-ch2和/或r为具有12至18个碳原子的直 链垸基。更优选地，a为c(h)oh-CH2和/或r为具有13个碳原子的直 链烷基。任选地， 一个或多个糖基部分、或磷酸酯或硫酸酯基团可任选地连 接至伯醇羟基上。通常，类鞘氨醇碱是神经酰胺的重要成分。神经酰胺形成角质层表 皮脂质的最大的极性脂质类(20-40%)，且为含有与脂肪酸(羟基和非 羟基脂肪酸)以酰胺连接的类鞘氨醇碱二氢神经鞘氨醇、神经鞘氨醇或 植物鞘氨醇的鞘脂的结构异源性组。神经酰胺被认为在构造和保持皮肤 的水不透性屏障中具有重要作用。神经酰胺被应用于局部用组合物中， 例如为保持和/或改善皮肤结构和弹性。在水杨酸-类鞘氨醇碱衍生物中，类鞘氨醇碱作为水杨酸的载体起 作用。由于类鞘氨醇碱的结构，水杨酸-类鞘氨醇碱衍生物会比未修饰的 水杨酸更深地渗入皮肤。这意味着通过类鞘氨醇碱载有的水杨酸会靶向 至皮肤中定位更深的部位，例如角质层的底层、颗粒层和/或生发层 和/或棘层中的分裂活跃的表皮细胞，和/或真皮。此外，与水杨酸本身 相比，水杨酸-类鞘氨醇碱衍生物会更有效的渗入皮肤内层。当本专利技术的水杨酸-类鞘氨醇碱衍生物进入角质层时，作为通过酯 酶原位酶解的结果，可释放出水杨酸，所述酯酶例如脂肪酶、酰胺酶如神经酰胺酶或蛋白酶，所有这些酶都存在于哺乳动物表皮中。原位酶解的一个非常有利的方面是水杨酸以受控制的方式和在皮肤的耙向部位从类鞘氨醇 碱载体中释放。因此，所述类鞘氨醇碱可起载体的作用，也可作为偶联至所述类鞘 氨醇碱的水杨酸的控制释放工具起作用。控制释放特别有利于确保显示非常高的生物活性的化合物的平稳剂量，g卩最小化所述化合物过量的可能。因此，本专利技术提供的优势是作为其结合入类鞘氨醇碱的结果，局 部用组合物中达到期望效应所需的水杨酸浓度大大降低。因此和未修饰 的化合物的效应相比，偶联至类鞘氨醇碱的水杨酸的不期望的副作用不 存在或降低至相当低的水平。本专利技术的化合物在皮肤中发生的酶解会释放水杨酸和类鞘氨醇碱。 类鞘氨醇碱也因它们的生物活性而著称。例如类鞘氨醇碱通过充当表 皮细胞的生长和分化的重要生理调节剂，可对皮肤有益(Hanmm， Y.A. 和Bell, R.M., Science 1989， 243， pp. 500-507)。本专利技术还提供了制备类鞘氨醇碱的水杨酸衍生物的方法，其中水杨 酸通过酰胺键偶联至类鞘氨醇碱。所述水杨酸-类鞘氨醇碱衍生物能通 过本领域已知的许多合成方法制备。水杨酸能通过酶法或化学法偶联至 类鞘氨醇碱。化学上，可或者使用偶联剂，如EEDQ (N-乙氧羰基-2-乙氧基-l,2-二氢喹啉)、HOBT(羟基苯并三唑)和/或碳二亚胺，将所述酸 偶联，或者将所述酸作为活化的酸，如混合酸酐(见WO93/20038) 或酰基卤(acid halogenide)偶联。任选地，所述水杨酸-类鞘氨醇碱衍生物还可通过浓碱处理以水解任何形成的二酰基化合物(即水解任何可能在类鞘氨醇碱的伯醇羟基 和水杨酸之间形成的酯键)而得到纯化。在本专利技术的一优选实施方案中，水杨酸和选择的类鞘氨醇碱通过酰 胺键的偶联在HOBT和二异丙基碳二亚胺或二环己基碳二亚胺的存在 下，使用四氢呋喃作为溶剂发生。偶联水杨酸的类鞘氨醇碱可以是任何一种根据式(l)的类鞘氨醇碱， 包括选自神经鞘氨醇、6-羟基鞘氨醇、植物鞘氨醇和二氢鞘氨醇的类鞘 氨醇碱，其任选地具有一个或多个连接至伯醇羟基的糖基部分、或磷酸 酯或硫酸酯基团。在本专利技术的另一优选实施方案中，偶联水杨酸的类鞘氨醇碱为植物 鞘氨醇。植物鞘氨醇可通过四乙酰基植物鞘氨醇(TAPS)的脱乙酰化 有效获得，TAPS又可以通过微生物发酵，特别是通过户/c/z/fl cz/wn'发 酵大量获得。通过Wc/n'a "/ern'发酵获得的植物鞘氨醇具有根据式(l) 的结构，其中A为C(H)OH-CH2i R为具有13个碳原子的直链垸基。本专利技术的另一方面涉及本专利技术的水杨酸-类鞘氨醇碱衍生物在制备 用于局部使用的化妆品和/或药物(皮肤病学)组合物中的用途。具体的化妆品和/或皮肤病学制剂包含通常的组分。所述组合物包含能使活性成分递送至皮肤的赋形剂。赋形剂包括 水、固体和液体。这些分为软化剂、乳化剂、表面活性剂、增溶剂、推 进剂、溶剂、保湿剂、增稠剂和粉末。软化剂包括烷基高级脂肪酸、天然油类、高级脂肪醇、甘油和异丙 酯、矿物油、硅树脂、脂肪醇酯。乳化剂包括具有在较低和较高范围的HLB (亲水/亲脂平衡)值的 化合物，S卩分别能形成油包水型乳液的化合物和能形成水包油型乳液 的化合物。典型地，如果需要油包水型乳液，乳化剂或乳化剂的混合物 的HLB值在大约1到7之间。对于水包油型乳液，所述HLB值高于大 约7。推进剂包括丙垸、丁烷、异丁垸、二甲醚、氟氯代垸、二氧化碳、氧化亚氮。溶剂包括乙醇、二氯甲烷、异丙醇、乙醚、DMSO、丙二醇、丁二醇。保湿剂包括蛋白质和蛋白水解酶、氨基酸、山梨醇、甘油、其他多 元醇。增稠剂包括多糖、树胶和含羧基的聚合物。 粉末包括白垩、滑石、淀粉。所述成分的组合可占所述组合物的大约5%至大约99%。含有本专利技术的化合物的组合物还可包含另外的活性成分，例如在 某种应用中提高所述水杨酸-类鞘氨醇碱效能的成分。含有本专利技术的化合物的组合物适于局部使用。存在于适于局部施用 的组合物中的水杨酸-类鞘氨醇碱衍生物的量按组合物的重量计，在从 0.0001°/。至25%，优选从0.001%至5%，更优选从0.005%至2%，最优 选从0.01%至1%的范围内。含有本专利技术的水杨酸-类鞘氨醇碱衍生物的组合物可用于要求局部 施用水杨酸的任一领域。例如，本专利技术的组合物被有益地用于过度角化 的和脱皮的皮肤病症的治疗，如银屑病、ichtiosis、脂溢性皮炎、特 应性皮炎、痤疮等。本专利技术的组合物还在其中水杨酸可与类鞘氨醇碱协同地起作用的那些施用中特别有用，例如在抗菌，特别是期望抗真菌或抗炎效能的施用中。 实施例1N-水杨酰植物鞘氨醇的合成在氮气下搅拌50 g的植物鞘氨本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种化合物，其为水杨酸－类鞘氨醇碱衍生物，其中水杨酸经由酰胺键偶联至具有根据式１的通式结构的类鞘氨醇碱　＊＊＊　（１）　其中：　Ａ为ＣＨ↓［２］－ＣＨ↓［２］、ＣＨ＝ＣＨ或Ｃ（Ｈ）ＯＨ－ＣＨ↓［２］，　Ｒ为具有１０ 至２２个碳原子的直链或支链烷基，其可任选地含有一个或多个双键和／或可任选地被一个或多个羟基取代，且任选地，一个或多个糖基部分、或磷酸酯或硫酸酯基团可连接至伯醇羟基上。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：EJ布兰德，JWJ兰伯斯，PG韦伯，
申请(专利权)人：科兹莫弗姆有限公司，
类型：发明
国别省市：NL[荷兰]