用于癌治疗的组合疗法制造技术

本发明专利技术提供了用于治疗过度增殖疾病诸如癌的组合，该组合包括极光激酶抑制剂和流出转运蛋白抑制剂，其中极光激酶抑制剂是式（Ⅰ）化合物或其可药用盐。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于癌治疗的组合疗法本专利技术涉及包括极光激酶(aurora kinase)抑制剂和流出转运蛋白抑 制剂的组合。该组合可用在治疗过度增殖疾病诸如癌的新方法中。本发 明还涉及包含所述组合的试剂盒(kit)和药物组合物，以及所述组合在制 备用于治疗过度增殖疾病诸如癌的药物中的用途。癌(以及其它的过度增殖疾病)的特征在于当细胞增殖的正常调控丧 失时发生的无控细胞增殖。这一丧失似乎通常是由对通过细胞周期控制 细胞进程的细胞路径的基因损伤导致。在真核生物中，认为蛋白质磷酸化的有序级联控制细胞周期。已经 识别了在该级联中起决定性作用的若干个蛋白质激酶家族。这些激酶中 有许多激酶在人肿瘤中的活性与正常组织中相比有所增加。这可通过蛋 白质的表达水平增加(例如由于基因扩增所致)或通过在共同激活剂或者 抑制蛋白质的表达的改变而发生。这些细胞周期调节剂中第 一个被识别的并纟皮最广泛地研究的是细 胞周期蛋白依赖激酶(或CDK)。最近，已经识别出结构不同于CDK家 族的蛋白质激酶并且发现其在细胞周期调节中起关键作用。这些激酶还 似乎在肺瘤生成中很重要。所述这些激酶包括果蝇极光蛋白质 (Drosophila aurora)和酉良酒酵母(S.cerevisiae)Ipll蛋白质的人同系物。 这些基因极光-A、极光-B和极光-C(还已知分别为极光2、极光1和极光 3)的这三种人的同系物编码细胞周期调节的丝氨酸-苏氨酸蛋白质激酶 (在Adams等，Trends in Cell Biology. 2001, 11(2): 49-54中总结)。这些 通过G2和有丝分裂表现表达和激酶活性的峰值。 一些观测显示了人极 光蛋白质涉及癌。极光-A基因定位于染色体20ql3 -在包括乳房肺瘤和结肠肿瘤的两 种人肺瘤中通常被扩增的结构域。极光-A可能是该扩增子的主要粑基 因，因为极光-A的DNA被扩增并且mRNA在原发性人结直癌中以大于 50%被过度表达。在这些肺瘤中，极光-A蛋白水平显示大大高于相邻的赋予在软琼脂中生长的能力'并在棵鼠中形成肿瘤:(Bischoff等，The EMBO Journal. 1998， 17(11): 3052-3065)。其它工作(Zhou等，NatureGenetics. 1998, 20(2): 189-93)已表明极光-A的人工过度表达导致中心体 数目增加并且以非整倍增加，这是在癌的发展过程中的已知事件。还表明，当与正常细胞相比，在肺瘤细胞中，极光-B(Adams等， Chromsoma. 2001, 110(2):65-74)和极光-C(Kimura等，Journal of Biological Chemistry, 1999, 274(11): 7334-40)的表达增加。极光-B在癌细 胞中的过度表达和极光-B的水平增加已经显示与结直肠癌的晚期有关 (Katayama等,J. Natl. Cancer Inst 1999, 91:1160)。此外，据报道，极光 -B的过度表达通过在丝氨酸IO处增加的组蛋白H3磷酸化作用而诱导非 整倍性，并且过度表达极光-B的细胞形成更具攻击性的发展为转移性病 灶的胂瘤(Ota, T.等，Cancer Res. 2002, 62: 5168-5177)。极光-B是染色 体过客蛋白，其与至少三种其它的过客蛋白Survivin、INCENP和Borealin 存在于稳定的络合物中(CarmenaM.等，Nat Rev. Mol. Cell Biol. 2003,4: 842-854)。 Survivin在癌中也被上调并且包含BIR (细胞程序死亡蛋白质 (IAP)Repeat的杆状病毒抑制剂)结构域并因此可在保护肺瘤细胞免于细 胞程序死亡和/或有丝分裂突变中发挥作用。关于极光-C，其表达被认为只限于睾丸，但是已经在多种癌系中发 现其被过度表达。(Katayama H等，Cancer and Metastasis Reviews. 2003, 22: 451-464)。重要地是，还已证明了通过用反义寡核苷酸处理人肿瘤细胞系而消 除才及光-A的表达和作用(WO 97/22702和WO 99/37788)导致细胞周期停 滞并且在这些肿瘤细胞系中发挥抗增殖作用。另外，极光-A和极光-B 的小分子抑制剂已被证明在人肿瘤细胞中具有抗增殖作用(Keen等， 2001, Poster #2455, American Association of Cancer Research annual meeting),诸如通过siRNA治疗而选择性仅消除极光-B的表达 (Ditchfield等，journal of Cell Biology, 2003, 161(2): 267-280)。这显示了 抑制极光-A和/或极光-B的作用将具有抗增殖作用，该作用可用于治疗 人肿瘤和其它的过度增殖疾病。的信号路径(例如通过生长因子受体酪氨酸激酶诸如表皮生长因子受体 (EGFR)或其它受体被激活的那些路径)为靶标具有显著的优点。因为细 胞周期是所有这些不同的信号事件的最终下游，针对细胞周期的疗法诸 如抑制极光激酶被预测在所有的增殖性肿瘤细胞中都具有活性，而针对5特异性信号分子(例如EGFR)的方法被预测仅仅在表达这些受体的胂瘤 细胞亚类中具有活性。还据信在这些信号路径之间存在显著的"cross talk",意味着一种组分被抑制可被其它所补偿。已知了几种可用在过度增殖疾病诸如癌的治疗中的极光-A和/或极 光-B激酶的小分子抑制剂，例如参见WO03/55491和WO2004/058781 (其内容并入本文作为参考)。然而，这种抑制剂的胞内效力依赖于它们被过度增殖细胞保留的程度和/或在过度增殖细胞内的分布程度。如果 该抑制剂是细胞所表达的细胞流出转运蛋白的底物，则该抑制剂在细胞 内的活性显著降低。流出转运蛋白保护细胞免受各种化学非相关的毒素 和药物的影响，它们可在转运蛋白缺乏的条件下通过被动扩散穿过细胞 膜。它们的表达与多药耐药性(MDR)有关，其中当流出转运蛋白降低药 物的总胞内潴留或使药物的胞内积聚再分布而远离作用部位时观察到 药物活性降低。(Tan爭，Current Opinion in Oncology, 2000, 12: 450-458)。P-糖蛋白是首个被认定在MDR中起作用的流出转运蛋白(Chen爭, Cell, /卿，47(3), 381; Seeling爭，Mini-review in Medicinal Chemistry,135-151)。其它的已知在癌中起作用的流出转运蛋白包括BCRP， MRPl和MRP2(Fischer爭，Mini-Reviews in Medicinal Chemistry, 2005, 5: 183-195)。BCRP(亦称ABCG2, MXR, ABCP)是ATP结合型盒式膜转运蛋白 的ABCG家族的具有655个氨基酸的成员。(Yanase K爭，Functional SNPs of the Breast Cancer Resistance Protein; Therapeutic Effects and Inhibitor Development, Canc本文档来自技高网...

【技术保护点】
组合，其包括极光激酶抑制剂和流出转运蛋白抑制剂，其中极光激酶抑制剂是式（Ⅰ）化合物或其可药用盐：　＊＊＊　其中：　ｍ是０、１、２或３；　Ｒ↑［１］是羟基Ｃ↓［１－４］烷基或膦酰基氧基Ｃ↓［１－４］烷基；　Ｒ↑［ ２］是氢，Ｃ↓［１－４］烷基，羟基Ｃ↓［１－４］烷基，Ｃ↓［１－４］烷氧基Ｃ↓［１－４］烷基或杂环基；　或者Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］与它们所连接的氮一起形成任选地包含另外的选自氮、氧和硫的杂原子的４－６元杂环，氮或硫任选地被氧化，并且该 环任选地被Ｃ↓［１－４］烷基取代；　Ｒ↑［３］是氢或Ｃ↓［１－４］烷氧基；　Ｒ↑［４］是氢或Ｃ↓［１－４］烷基；　Ｒ↑［５］是任选地被１或２个卤素取代的芳基；和　Ｒ↑［６］和Ｒ↑［７］独立地是氢或Ｃ↓［１－４］烷基。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：NJ基恩，
申请(专利权)人：阿斯利康瑞典有限公司，
类型：发明
国别省市：SE[瑞典]