本发明专利技术涉及化合物及其用于治疗细胞增殖性疾病如癌症的用途。本发明专利技术化合物表现出作为Ｊａｋ２／ＳＴＡＴ３通路和下游靶标的抑制剂的明显效价，并且抑制癌细胞系的生长和存活。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
一般地说，本专利技术涉及细胞增殖性疾病如癌症的治疗。更具体地说，它涉及用于治疗细胞增殖性疾病如癌症的咖啡酸和相关类似物，合成这些化合物的方法，以及应用这些化合物的治疗方法。
技术介绍
化合物AG490是一种激酶抑制剂，其抑制Janus激酶2/转录-3的信号转导物和激活剂(Jak2/STAT3)信号通路。AG490属于一组由母体天然产物咖啡酸及其天然衍生物如咖啡酸苄酯定义的化合物。 用咖啡酸类似物例如AG490靶向抑制Jak2/STAT3通路可抑制肿瘤细胞生长并增加对细胞凋亡刺激物的敏感性；因此，该通路的抑制剂可能代表癌症治疗的潜在治疗法(Catlett-Falcone等人，1999；Alas和Bonavida，2003；Burdelya等人，2002)。AG490不会被认为是药物样分子，原因是它在生物学基质(血液、组织等)中的不稳定性以及缺乏效能(Kondo等人，2007；Burdelya等人，2002；Meydan等人，1996；Constantin等人，1998)。通过此类刺激剂例如EGF、scr和IL-6(多种白细胞介素和细胞因子)来促进人肿瘤的存活增殖和血管生成的Jak2/STAT3通路的基于受体或直接活化(Bharti等人，Verma等人，Kerr等人)，要求抑制剂比AG490更有效并且更稳定，以具有作为抗癌药的可能性。 Jak2/STAT3信号通路参与多种恶性肿瘤的进程。STAT3在胰腺癌、多形性成胶质细胞瘤以及头颈部鳞状细胞癌等中被组成性活激活，并且其活化显示影响体内VEGF表达、血管生成、肿瘤生长和转移。这样，STAT3可能是一种药物开发的优秀靶标(Yu和Jove，2004)。目前没有有效的抑制剂可以利用。 AG490是一种咖啡酸类似物，其有时被描述性地称为酪氨酸磷酸化抑制剂。美国专利6,426,366和美国专利公开No.2003/0013748描述了具有与AG490结构类似性的化合物。 然而，AG490在动物研究中具有有限的活性，并且必需以高浓度使用(～50至100μM)以达到Jak2/STAT3信号的抑制和抗肿瘤作用。AG490的这种低效能不足以保证此化合物在治疗癌症中的临床研究(Burdelya等人，2002；Meydan等人，1996；Constantin等人，1998)。因此，对通过类似机理以较低治疗浓度显示强抗增殖作用的治疗剂存在需求。
技术实现思路
专利技术概述 通过提供与AG490和结构上与咖啡酸有关的其它化合物相比显示出改善的药理学性质(例如生物稳定性、生物利用度、增强的组织渗透、改善的药物动力学、增加的效能)的化合物，本专利技术克服了本现有技术的缺陷；这些化合物在低微摩尔浓度下阻断IL-6介导的Jak2/STAT3激活，并且抑制相关的下游抗细胞调亡、促血管生成(proangiogenic)和增殖促进性信号。本专利技术涉及作为抗肿瘤和/或化学治疗药具有效用的化合物，合成这些化合物的方法，以及使用这些化合物治疗癌症患者的方法。 本文公开的是一类新的化合物，其抑制Jak2和STAT3磷酸化以及它的许多下游靶标。其还有效地抑制体外和体内肿瘤生长。与AG490不同，本专利技术化合物，例如具有环烷基取代基的咖啡酸类似物(见下文)，对多种癌症非常有活性，其包括胰腺肿瘤例如Colo357-FG，脑肿瘤例如U87-MG、D54、U251和多形性成胶质细胞瘤的癌干细胞系，以及头颈部瘤包括鳞状细胞癌癌细胞系。这些化合物均在低微摩尔浓度下抑制IL-6、EGF刺激和构成性STAT3活化；Bc1-2、Bc1-XL、生存素和Mc1-1的受抑制的表达；以及诱导的细胞凋亡。 本专利技术一方面提供根据表1所示结构式的化合物。 表1不同类型咖啡酸类似物的实例 在本专利技术的一些方面，显示于表1中的化学结构可以定义如下R1是-H或者氰基并且R2是杂原子-取代的或者杂原子-未取代的C3-C7-环烷基；X1是卤素并且R3是杂原子-取代的或者杂原子-未取代的C1-C7-环烷基、C6-C10-芳基或C7-C10-芳烷基；X2是卤素并且R4是羟基或者杂原子-取代的或杂原子-未取代的C1-C10-酰氧基；X3是卤素或者杂原子-取代的或杂原子-未取代的C1-C10-烷基或C1-C10-烷氧基；R5是-H或氰基，并且R6是杂原子-取代的或者杂原子-未取代的C1-C10-烷基、C1-C7-环烷基、C1-C10-酰氧基、C6-C10-芳基或C7-C10-芳烷基；X4是卤素或者杂原子-取代的或杂原子-未取代的C1-C10-烷基或C1-C10-烷氧基；R7是-H或氰基；R8是杂原子-取代的或者杂原子-未取代的C1-C10-烷基、C1-C7-环烷基、C1-C10-酰氧基、C6-C10-芳基或C7-C10-芳烷基；X5是杂原子-取代的或者杂原子-未取代的C1-C10-烷基或C1-C10-烷氧基；R9是-H或氰基；R10是杂原子-取代的或者杂原子-未取代的C1-C10-烷基、C1-C7-环烷基、C1-C10-酰氧基、C6-C10-芳基或C7-C10-芳烷基；A是-C(O)-或-S(O2)-；X6是卤素或者杂原子-取代的或杂原子-未取代的C1-C10-烷基或C1-C10-烷氧基；R11是杂原子-取代的或者杂原子-未取代的C1-C10-烷基、C1-C7-环烷基、C1-C10-酰氧基、C6-C10-芳基或C7-C10-芳烷基；R12是环十二烷基、咪唑基或环己烯基；R13是-H或杂原子-取代的或杂原子-未取代的C1-C10-烷基、C1-C7-环烷基、C1-C10-酰氧基、C6-C10-芳基或C7-C10-芳烷基；X7是卤素或者杂原子-取代的或杂原子-未取代的C1-C10-烷基或C1-C10-烷氧基；R14是 或。 本专利技术的其它方面包括上文和本申请全文描述的化合物的药学上可接受的盐、水合物、胺-N-氧化物、亚胺-N-氧化物、互变异构体和光学异构体。 在某些实施方案中，R2可以是环丙基、环丁基、环戊基或环己基。在进一步的实施方案中，R3可以是苯基、苄基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基。在再进一步的实施方案中，X1或X2可以是-F、-Cl、-Br或-I。在仍然进一步的实施方案中，R4可以是羟基、乙酰氧基或2，2-二甲基丙酰氧基。在仍然再进一步的实施方案中，X3或X4可以是甲氧基、-F、-Cl、-Br或-I。在一些实施方案中，R6或R8可以是甲基或环丙基。在某些方面，X5可以是甲基或乙酰氧基甲基。 表2中显示的化合物是本专利技术提供的化合物的特别实例 表2咖啡酸类似物的另外实例 表2中的一些化合物是以单一对映体或非对映体显示的。本专利技术提供以上表2所示化合物以及本申请全文所述那些化合物中任何化合物的所有可能的立体异构体。在一些实施方案中，所提供的化合物是基本上不含其它立体异构体的单一对映体。在其它实施方案中，所述化合物是不同立体异构体的混合物，其中各立体异构体具有相同的分子式。在这些实施方案的某些实施方案中，本专利技术提供所给分子式的外消旋混合物。 本专利技术的另一方面包括具有下式的化合物 本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种化合物，其选自： ＊＊＊ （Ⅰ） 其中Ｒ↓［１］是－Ｈ或者氰基并且Ｒ↓［２］是杂原子－取代的或者杂原子－未取代的Ｃ↓［３］－Ｃ↓［７］－环烷基； ＊＊＊ （Ⅱ） 其中Ｘ↓［１］是卤素并且Ｒ↓［３］是杂原子－取 代的或者杂原子－未取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［７］－环烷基、Ｃ↓［６］－Ｃ↓［１０］－芳基或Ｃ↓［７］－Ｃ↓［１０］－芳烷基； ＊＊＊ （Ⅲ） 其中Ｘ↓［２］是卤素并且Ｒ↓［４］是羟基或者杂原子－取代的或杂原子－未取代的Ｃ↓［１］ －Ｃ↓［１０］－酰氧基； ＊＊＊ （Ⅳ） 其中： Ｘ↓［３］是卤素或者杂原子－取代的或杂原子－未取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］－烷基或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］－烷氧基， Ｒ↓［５］是－Ｈ或氰基，以及 Ｒ↓［６ ］是杂原子－取代的或者杂原子－未取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］－烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［７］－环烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］－酰氧基、Ｃ↓［６］－Ｃ↓［１０］－芳基或Ｃ↓［７］－Ｃ↓［１０］－芳烷基； ＊＊＊ （Ⅴ） 其中： Ｘ↓［４］是卤素或者杂原子－取代的或杂原子－未取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］－烷基或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］－烷氧基， Ｒ↓［７］是－Ｈ或氰基，以及 Ｒ↓［８］是杂原子－取代的或者杂原子－未取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］ －烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［７］－环烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］－酰氧基、Ｃ↓［６］－Ｃ↓［１０］－芳基或Ｃ↓［７］－Ｃ↓［１０］－芳烷基； ＊＊＊ （Ⅵ） 其中： Ｘ↓［５］是杂原子－取代的或者杂原子－未取代的Ｃ↓［１ ］－Ｃ↓［１０］－烷基或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］－烷氧基， Ｒ↓［９］是－Ｈ或氰基，以及 Ｒ↓［１０］是杂原子－取代的或者杂原子－未取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］－烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［７］－环烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］－ 酰氧基、Ｃ↓［６］－Ｃ↓［１０］－芳基或Ｃ↓［７］－Ｃ↓［１０］－芳烷基； ＊＊＊ （Ⅶ） 其中： Ａ是－Ｃ（Ｏ）－或－Ｓ（Ｏ↓［２］）－，以及 Ｘ↓［６］是卤素或者杂原子－取代的或杂原子－未取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓ ［１０］－烷基或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］－烷氧基， Ｒ↓［１１］是杂原子－取代的或者杂原子－未取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］－...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：W伯莱比，I福克，S西斯曼斯基，T梅登，J迈尔斯，C康拉德，
申请(专利权)人：得克萨斯大学体系董事会，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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