替普瑞酮的一种抗急性低氧损伤用途制造技术

本发明专利技术涉及替普瑞酮（二拢牛儿基丙酮，ｇｅｒａｎｙｌｇｅｒａｎｙｌａｃｅｔｏｎｅ，ＧＧＡ）的一种抗急性低氧损伤的作用。替普瑞酮在经口给药的条件下，能够明显提高急性低氧条件下小鼠的存活率，延长其存活时间。本发明专利技术的申请人将不同浓度的替普瑞酮灌胃给予成年小鼠，４小时后将其置于急性低氧环境中，观察其存活率以及存活时间。发现预先灌胃一定浓度的替普瑞酮，能够明显提高动物在急性低氧条件下的存活率，延长其存活时间，提高小鼠抗急性低氧损伤能力。通过本发明专利技术的方法，采用在适宜时间服用合适剂量的常用药物－－替普瑞酮，就能够提高小鼠对抗急性低氧损伤的能力，为人体实验提供了有力的证据。若能推广到人体应用，将有较好的经济效益和社会效益。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及替普瑞酮(二拢牛儿基丙酮)的一种抗急性低氧损伤用途。替普瑞酮在经口 给药的条件下，能够明显提高急性低氧条件下小鼠的存活率，延长其存活时间。
技术介绍
人类如果未经充分适应迅速上升到2500m以上的地区往往会发生急性高山反应，表现为 头痛、厌食、恶心、呕吐、疲乏、眩晕、失眠等，临床称为急性高山病(acute moimtain sickness, AMS)，若不进行治疗，部分患者则可能发展为高原肺水肿(high-altitude pulmonary oedema, HAPE )或高原脑水肿(high-altitude cerebral oedema， HACE) 。 AMS禾Q HACE是高原病 (high-alti-tude illness)的脑部综合症， 一般认为HACE是AMS的晚期阶段，共济失调、意识改 变为其临床特征，可能因脑疝而进展为昏迷甚至死亡(谢永宏.急性高山病及高原脑水肿研究 进展.高原医学杂志.2004; 14(l):61-64.)。引起AMS的主要原因是高原低压低氧环境所导致 的急性低氧损伤。急性低氧损伤的预防措施首先包括增强登高者适应能力。大多数学者认为合理适应后确 定最有效的登高速度是减少这种危害的正确方法。最值得推荐的方法是最小生理负荷的阶梯 性登高。其原则包括①2500 3000m水平,停留2 3d后继续登高；②海拔3000m以上,每上 升600m停留ld (在同一海拔高度睡两夜)，以及白天登高后夜间回到低地睡眠以增强适应(谷 有全，石向群.高原脑水肿研究进展.医学综述.2005; 11(11):1009-1012.)。但是，这样的升高 速度往往很慢，不能满足军事作战以及某些登山者的需要。而且，决定一个理想的上升速度 是非常困难的，往往因人而异。某些情况下可采取药物预防措施。临床上推荐乙酰唑胺，但没 有确定理想的剂量。另外，地塞米松也可以预防急性低氧损伤的发生。急性低氧损伤的治疗措施有非药物治疗和药物治疗两种。非药物治疗是指吸氧和立即送 往低海拔地区。但是，通常需要降低海拔500 1000m才有效，而HACE患者需要降低的更多。 药物治疗中，经典的药物首推乙酰唑胺和地塞米松。但乙酰唑胺可以引起代谢酸中毒和通气 过度。另外，尚有报道其他药物如可乐定、次黄嘌呤、心得安、尼莫地平、苯妥英钠等均有 预防急性低氧损伤的作用，但其机制尚在探讨之中(谷有全，石向群.高原脑水肿研究进展.医 学综述.2005; 11(11):1009-1012.)。综上所述，到目前为止，尚无满意的防治高山病的药物问世。因此，寻找有效对抗急性 低氧损伤的新药物已经成为一个急需解决的问题。替普瑞酮 (geranylgeranylacetone,GGA)， 即二拢牛儿基丙酮 (geranylgeranylacetone,GGA),是一种非环状类异戊二烯复合物，现已被广泛用于消化道溃疡 的治疗中。1999年Tsur咖aT等人首次发现它可以诱导大鼠小肠中HSP70家族表达(Tsuruma T, Yagihashi A, Koide S, Araya J, Tarumi K, Watanabe N, Hirata K. Geranylgeranylacetone induces heat shock protein-73 in rat small intestine. Transplant Proc. Feb-Mar; 1999. 31(l-2):572-573.)。 此后，不断有研究证实GGA是一种安全、稳定的HSP70诱导剂。HSP是广泛存在于微生物和动植物体内的一种应激蛋白。它的合成能提高生物体对各类 有害因素(例如缺血、缺氧、重金属和乙醇等)的耐受性，使细胞处于应激状态，抑制一 些正常蛋白的合成并快速激活与抗毒有关的蛋白质基因，从而起到保护细胞和生物体的作用。 HSP70家族是HSPs中最保守和最主要的应激蛋白(Ning Fan, Guang-Shun Yang, Jun-Hua Lu, Ning Yang, Hai-Bin Zhang .Oral administration of geranylgeranylacetone plus lo6al somatothermal stimulation: A simple, effective, safe and operable preconditioning combination for conferring tolerance against ischemia-reperfUsion injury in rat livers. World J Gastroenterol 2005;11(36):5725-5731.)。替普瑞酮通过诱导HSP70能够减轻化学物质引起的细胞毒作用(Bai J， Nakamura H, Hattori I, Tanito M, Yodoi J. Thioredoxin suppresses l-methyl-4-pHenylpyridinium-induced neurotoxicity in rat PC12 cells. Neurosci Lett 2002;321: 81-84.)及神经元损伤(Kikuchi S, Shinpo K， Takeuchi M, Tsuji S， Yabe I， Niino M， Tashiro K. Effect of geranylgeranylaceton on cellular damage induced by proteasome inhibition in cultured spinal neurons. J Neurosci Res. 2002; 69: 373-81.);它也通过诱导HSP70对缺血性肾衰竭(Suzuki S, Maruyama S， Sato W， Morita Y, Sato F， Miki Y, Kato S, Katsuno M, Sobue G, Yuzawa Y, Matsuo S. Geranylgeranylacetone ameliorates ischemic acute renal failure via induction of Hsp70. Kidney Int 2005; 67: 2210-20.)、庆大霉素导致的前庭细胞损伤(Takumida M, Anniko M. Heat shock protein 70 delays gentamicin-induced vestibular hair cell death. Acta Otolaryngol. 2005; 125: 23國8.)、 癫痫(Fujiki M， Kobayashi H， Inoue R, Tatsuya R, Ishii K. Single oral dose of geranylgeranylacetone for protection against delayed neuronal death induced by transient ischemia. Brain Res 2004; 1020: 210-213.)、脑梗塞(本文档来自技高网...

【技术保护点】
替普瑞酮在制备预防和／或治疗急性低氧损伤中的应用。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：张宽，朱玲玲，赵彤，范明，赵永岐，
申请(专利权)人：中国人民解放军军事医学科学院基础医学研究所，
类型：发明
国别省市：11[中国|北京]