一种含两性霉素B的冷冻干燥制剂制造技术

本发明专利技术公开了一种含两性霉素Ｂ的稳定的冷冻干燥制剂，其中包含两性霉素Ｂ、油性载体、表面活性剂和冻干支持剂，对平均粒径小于１０００ｎｍ的脂肪乳剂进行冷冻干燥，再溶解后的粒度小于２０００ｎｍ，其液性的ｐＨ值在４－７的范围内。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种含两性霉素B的稳定的冷冻干燥制剂，其包含两性霉素B、油性载体、表面活性剂和冻干支持剂，平均粒径小于lOOOnm的脂肪乳剂进行冷冻干燥，再溶解后的粒 度小于2000nm，其液性的PH值在4一7的范围内。
技术介绍
两性霉素B ( Amphotericin B)又叫两性霉素乙；异性霉素，二性霉素，是由链霉菌产 生一种多烯类光谱抗真菌抗生素，与真菌细胞膜上的固醇类特别是麦角固醇有高亲和力， 在细胞膜上形成小分子通道，造成细胞内钾例子，核苷酸，氨基酸等小分子外漏，破坏细 胞的正常代谢而起到抑菌作用。两性霉素B可与敏感真菌细胞膜上的甾醇结合，损伤膜的通透性，导致细胞内重要物 质如钾离子、核苷酸和氨基酸等外漏，从而破坏了细胞的正常代谢而抑制其生长。通常临 床治疗所达到的药物浓度对真菌为抑菌作用，如药物浓度达到人体可耐受范围的高限时则 对真菌起杀菌作用。适用于下列真菌感染的治疗隐球菌病、北美芽生菌病、播散性念珠 菌病、球孢子菌病、组织胞浆菌病，由毛霉菌、酒曲菌属、犁头霉菌属、内胞霉属和蛙粪 霉属等所致的毛霉菌病，由申克孢子丝菌引起的孢子丝菌病，由烟曲菌所致的曲菌病等。 由于两性霉素B的明显毒性，故本品主要用于诊断已确立的深部真菌感染(如获培养或组织 学检査阳性则更佳)，且病情危重呈进行性发展者。对临床真菌感染征象不明显，仅皮肤或 血清试验阳性的患者不宜选用.市售的可溶性两性霉素B含45%两性霉素B， 35%脱氧胆酸钠和20%磷酸氢钠，已经上市 的产品中为可溶性两性霉素B与去氧胆酸加适量磷酸盐缓冲剂制成的无菌冻干粉针。检索 到与本专利技术相关的专利申请号为02155190. l专利技术名称两性霉素B脂质体及制备方法， 介绍了一种两性霉素B脂质体的制备方法，市售注射剂LD50约为为2.5 mg/kg，该专利中 LD50约为5.0 mg/kg，我们研究对比发现，用本专利技术制备的两性霉素B冻干乳剂，LD50约 为11.0mg/kg，具有更好的安全性，非常具有开发价值。两性霉素B已经成为临床深度真菌感染危重病人不可缺少的治疗药物，增效减毒是制 剂研究的要点。
技术实现思路
本专利技术含两性霉素B的稳定的冷冻干燥制剂，其包含两性霉素B、油性载体、表面活性 剂和冻干支持剂，其中两性霉素B的用量以重量计为0. 01%-1. 0%。本专利技术含两性霉素B的稳定的冷冻干燥制剂，其中油性载体可以是任何种类的植物油、 动物油、化学改性制造油的一种或其混合物，植物油选自豆油、亚麻子油、茶油、红花油、 棉子油、玉米油、月见草油、花生油、蓖麻油，动物油选自鱼油、鲱油、鲑鱼油或金枪鱼 油，化学改性制造的油选自中链甘油三酯、甘油单酯、甘油二酯、油酸乙酯、棕榈酸异丙 酯、聚氧基氢化蓖麻油、长链或中链脂肪酸或脂肪酸醇；该油性载体中还可以包括脂肪酸 甘油酯、脂肪酸/醇、脂肪酸乙酯、甾醇及其衍生物、聚氧乙烯脂肪酸酯中的一种或几种， 比如油酸、亚油酸、硬脂酸单甘油酯、油酸乙酯、亚油酸乙酯中的一种或几种；聚乙二醇 及其衍生物系列，如聚乙二醇2000 —磷脂酰乙醇胺(PEG2000-DSPE)、聚乙二醇IOOO—磷 脂酰胆碱、solutolHS15以及聚乙二醇琥珀酸酯中的一种或几种；甾醇及其衍生物，其中包 含胆甾醇、胆酸、去氧胆酸、胆甾醇油酸酯、胆甾醇硬脂酸酯、胆甾醇壬酸酯、胆甾醇棕 榈酸酯和胆甾醇丁二醇聚乙二醇醚(其中聚乙二醇分子量为200、 300、 400和600)中的一 种或几种；油性载体中还可以包含抗氧化剂如a-生育酚及其衍生物(比如a-生育酚琥珀 酸酯)、抗坏血酸棕榈酸酯、丁基羟基茴香醚(BHA) 、 二丁基羟基甲苯(BHT)中的一种 或几种；所述油性载体的用量以重量计为0. 1%-30%。本专利技术含两性霉素B的稳定的冷冻干燥制剂，其中表面活性剂是指磷脂、'吐温、泊洛 沙姆(poloxamer)中的一种或几种，其中磷脂包括磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰肌 醇、磷脂酰丝胺酸和鞘磷脂等，来源不同分为大豆磷脂和蛋黄卵磷脂，优选蛋黄磷脂，吐 温优选吐温80，泊洛沙姆优选泊洛沙姆188;所述表面活性剂的用量以重量计为0. 1%-10%。本专利技术含两性霉素B的稳定的冷冻干燥制剂，其中冻干支持剂选自单糖、二糖、多糖 或糖醇中的一种或两钟以上，所述冻干支持剂的用量以重量计为1%_40%，具体包括麦芽糖、 乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、右旋糖苷中的一种或几种的混合物，更 优选糖类。本专利技术含两性霉素B的稳定的冷冻干燥制剂，还可以含有EDTA、三胺五乙酸和亚硫酸 盐等，还可以含有PH调节剂，如盐酸、磷酸、氢氧化钠、乳酸和柠檬酸中的一种。。本专利技术含两性霉素B的稳定的冷冻干燥制剂，是对包含两性霉素B、油性组分、乳化剂、 冻干支持剂的平均粒径小于1000nm的脂肪乳剂进行冷冻干燥，再溶解后的粒度小于2000nm， 其液性的PH值在4一7的范围内，其中两性霉素B是通过与油性载体充分研磨而被惨入油 中的，两性霉素B和油性载体在水中形成稳定的分散相；其中分散相的平均粒径《lum。本专利技术的两性霉素B冻干乳剂，其制备方法如下a)将两性霉素B加入油相载体，充分研磨制成油相，其余组分溶于适量水中，于50 590。C高速搅拌制成水相，油水两相混合于50 9(TC高速搅拌制成初乳剂，调节PH值5. 0 7.0。b)取上述(a)中初乳剂，注射用水定容至处方量，转移至高压乳匀机中，反复乳化 至乳滴平均粒径《1微米。C)取上述(b)的乳剂除菌过滤后分装，冷冻干燥后充氮气压盖既得。冻干条件如下于零下40 — 50。C预冻3—6h，升温至零下30—零下l(TC，真空减压除 去大部分水分，再升温至O'C，继续真空减压除去水分，继续升温除去水分，得干燥的冻干 乳剂。具体实施例实施例一两性霉素BO. 01% 1. 0%、甾醇0. 01% 2. 0%、去氧胆酸钠0. 01% 10. 0%、生育酚0. 1% 1.0%、磷脂1.0% 6. 0%、植物油1% 10%、油酸1.0% 6. 0%，蔗糖20%—40%，注射用水 添至100ml。称取两性霉素B 25mg、加入生育酚1.0g、胆甾醇0.5g、 10g精制植物油(豆油、亚麻 子油、茶油、红花油、棉子油、玉米油、月见草油、花生油、蓖麻油中的一种)、0.3g油 酸，充分研磨制成油相；称取蛋黄卵磷脂2.0g、去氧胆酸钠2.0g、蔗糖20g，加入处方量 的水于50'C 8(TC高速搅拌使充分分散，制成水相。油水两相混合，于5(TC 8(TC高速搅 拌制成初乳剂。取初乳剂，注射用水定容至处方量，调节PH值为5.0 7.0，转移至高压乳 匀机中，反复乳化至乳滴平均粒径《1微米，除菌过滤，灌装，低温冷冻干燥既得。实施例二两性霉素BO. 01% 1. 0%、抗坏血酸棕榈酸酯0. 01% 1. 0%、 a -生育酚琥珀酸酯0. 01% 1. 0%、胆酸钠1 腦、胆甾醇壬酸酯0. 05% 0. 5%、磷脂1. 0% 6. 0%、中链油3% 20%、 油酸O. 1% 5.0%、麦芽糖10%—20%、蔗糖10%_20%，注射用水添至100ml。称取两性霉素B50mg、加入抗坏血酸棕榈酸酯0. 2g、 a-生育酚琥珀酸酯0. 5g、胆甾醇 壬酸酯0.2g、加入5g本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种含两性霉素Ｂ的稳定的冷冻干燥制剂，其特征在于包含：两性霉素Ｂ、油性载体、表面活性剂和冻干支持剂，两性霉素Ｂ的用量以重量计为０．０１％－１．０％。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：张文芳，
申请(专利权)人：张文芳，
类型：发明
国别省市：11[中国|北京]