用于治疗和抑制胃溃疡和十二指肠溃疡的组合物制造技术

＊＊＊Ⅰ＊＊＊Ⅱ本发明专利技术提供了一种用于治疗和／或抑制胃溃疡和十二指肠溃疡的组合物，它包括选自式Ⅰ、式Ⅱ的低聚物或其混合物（其中各基团的定义详见说明书）；还提供了一种用于检测Ｈ．ｐｙｌｏｒｉ存在的药盒，它包括至少一种式Ⅰ或式Ⅱ化合物。（*该技术在2013年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本申请是1992年7月31日递交的序号为07/922，519的美国专利申请的部分继续申请，该美国专利申请的整个内容完全并入这里以作参考。本专利技术涉及用于治疗和抑制胃溃疡和十二指肠溃疡的化合物和组合物，以及治疗和抑制胃溃疡和十二指肠溃疡的方法。革兰氏阴性、螺旋、微需氧细菌Helicobacterpylori(以前称作Campylobacterpylori)感染是引起非自身免疫胃炎的主要原因，是引起消化道溃疡的因素之一，并且在胃癌患者中尤其普遍。H.pylori最初由Warren(Lancet(1983)1∶1273)和Marshal(Lancet(1983)1∶1273-5)在对世界各地患者进行胃活组织检查时分离出来。尽管对炎症的确切机制并不十分了解，但已发现H.pylori与胃粘液分泌细胞的顶部表面相结合。由于这一附着的位点特异性，使人想到在胃和十二指肠粘液分泌细胞上存在着H.pylori的特异附着位点。为了鉴定H.pylori的特异结合位点，已进行过大量这方面的研究。Evans等人(Infection and Immunity(1988)56∶2896-2906)报道，与NeuAc(2→6)乳糖相比H.pylori与红细胞受体的结合优先被N-乙酰基神经氨酰-α(2→3)-Gal β1→4Glc抑制。含有NeuAc-乳糖的NeuAc(2→3)Gal异构体的唾液蛋白，即人红细胞血型糖蛋白A、胎球蛋白和人α2-巨球蛋白也抑制H.pylori结合，但其浓度(mglml)远高于所观察到的NeuAc(2→3)-乳糖浓度，而对于相应的非唾液蛋白则未观察到抑制作用。上述研究人员进一步观察到，主要含有NeuAc(2→6)Gal异构体的NeuAc-乳糖(也称作唾液酸乳糖)未显示出结合抑制作用，从而使他们得出结论红细胞上的受体是一含有NeuAc(2→3)Gal的唾液蛋白。尽管被Evans等人确信为H.pylori特异结合位点的NeuAc(2→3)Gal部分是一种广泛存在于自然界的结构，但由于胃肠道的独特环境而使其与H.pylori的选择性结合合理化。按照他们的观点，这是H.pylori未能进一步集群的原因。Evans等人(InfectionandImmunity(1989)57∶2272-2278)也观察到H.pylori与Y-1小鼠肾上腺细胞的单细胞层结合。但是，这种附着可通过用神经氨酸苷酶预处理Y-1细胞而被阻止并可被含有唾液酸乳糖的胎球蛋白阻止。Lingwood等人(Lancet(1989)2∶238-241)已报道对胃甘油脂类物质进行了分离，而这些物质被他们发现是作为H.pylori的受体。他们是从红血细胞及猪胃和人胃的粘膜刮出物中分离出这种物质的。他们假定该物质是一种硫酸化的烷基酰基甘油脂，但并未报道该物质的实际结构。后来的研究(Lingwoodetal.InfectionandImmunity(1992)60∶2470-2474)证实该受体是磷脂酰乙醇胺。Tzovelekis等人(InfectionandImmunity(1991)59∶4252-4253)报道，胃粘蛋白抑制H.pylori与HEP-2细胞结合。他们发现，纯粘蛋白对H.pylori结合显示出最大抑制作用，而非唾液粘蛋白显示出某种程度减少的抑制作用，高碘酸盐氧化的粘蛋白则显示出最低水平的结合。根据这些观察结果，他们得出结论唾液酸对于H.pylori和人胃粘蛋白之间的结合至少起部分作用。因此，所有以上对结合抑制方面的研究均针对于H.pylori特异结合受体，该受体具有按2→3方式与乳糖结合(Evans等人)的N-乙酰神经氨酸(唾液酸)(Tzouvelekis等人和Evans等人)。除了大量结合抑制方面的研究外，人们也在寻找治疗胃溃疡和十二指肠溃疡患者的方法。胶态碱式柠檬酸铋(CBS)已被成功地用于治疗胃溃疡和十二指肠溃疡这两种疾病(参见Lambert in Review of Infectious Diseases(1991)13(suppl.8)S691-5)。已证明CBS可有效用作组胺H2拮抗剂。由于CBS能够根除H.pylori，在停止治疗后具有较低的受发率。碱式水杨酸铋(BSS)也已被发现能够抑制H.pylori。另外还利用质子泵抑制剂omeprazole对根除H.pylori进行了研究。Coleman等人(美国专利4，935，406)报道了一种通过服用(磷酸/硫酸)铋化糖组合物治疗由H.pylori种群引起的胃肠道疾病的方法。该方法中的糖组合物是醛糖和酮糖的单糖的简单磷酸盐和硫酸盐。已有将羟氨苄青霉素或四环素、灭滴灵(一种抗原生动物剂)和BSS的“三联疗法”与雷尼替丁结合用于治疗H.pylori的临床试验的报道(Evans等，Ann.InternalMed.(1991)August15，115(4)∶266-9)。临床研究发现，与仅接受雷尼替丁相比，接受雷尼替丁和“三联疗法”的患者的溃疡愈合更迅速。但是，利用这些治疗方法难以长期根除H.pylori。抗生素方法则存在着形成新的抗生素抗性株的危险。因此，目前还没有一种具有良好的长期根除作用的治疗H.pylori的方法。因此，本专利技术的目的之一是要提供一种用于抑制和/或治疗胃溃疡和/或十二指肠溃疡的新组合物及其方法。本专利技术的目的之二是要提供一种抑制H.pylori与哺乳动物组织附着的方法，包括从患者的胃和/或十二指肠消除H.pylori。本专利技术的目的之三是要提供一种用于检测样品中H.pylori存在的药盒。本专利技术的所有上述目的和其他目的从下面对本专利技术的说明中可明显看出，这些目的已通过包含以下低聚糖的组合物而达到 或其混合物;其中X独立地为OH或NHAc;Y独立地为H、氨基酸或有2-100、优选2-20个氨基酸的肽;W、W′和W″各自独立地为H或 ;其中Z独立地为H或药物上可接受的阳离子;P独立地为H或 其中Z的定义同上;其中W、W′或W″中至少一个为α-N-乙酰神经氨酸部分，且其中W′和W″不同时为α-N-乙酰神经氨酸部分，条件是式Ⅱ化合物不为NANα(2→3)Galβ1-4Glu或NANα(2→6)Galβ1-4Glu。现已发现，含有单独的或与H2抑制剂、抗生素和/或抗溃疡化合物结合的至少一种式Ⅰ或式Ⅱ低聚糖的组合物能有效抑制H.py-lori与胃或十二指肠粘膜结合并能有效治疗胃溃疡和十二指肠溃疡。在整个申请文本中均使用以下缩写“GalNAc”N-乙酰半乳糖胺;“Gal”半乳糖;“Glc”葡萄糖;“GlcNAc”N-乙酰葡糖胺;“NAN”或“NeuAc”N-乙酰神经氨酸;“Ser”丝氨酸。式Ⅰ低聚糖中，分子右侧糖的4-位上的OH基团代表轴向和水平向差向异构体。当4-位OH基团处于轴向位置时，分子右侧的糖为Gal或GalNAc残基。当4-位OH处于水平位置时，分子右侧的糖为Glc或GlcNAc残基。因此，式Ⅰ的核心结构代表Galβ1-3Gal、Galβ1-3GalNAc、Gal1-3Glc或Galβ1-3GlcNAc。本专利技术式Ⅰ低聚糖包含一核心，该核心的构成是X-N-乙酰神经氨酸部分通过其2-位与β-半乳糖部分的3-位或6-位相连，该β-半乳糖部分又通过其1-位与另一半乳糖、N-本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种组合物，它包括与适用于肠内给药的载体或赋形剂相结合的抑制Ｈ．ｐｙｌｏｒｉ结合的有效量的另一组合物，该另一组合物包括下列低聚物：式Ⅰ＊＊＊；式Ⅱ＊＊＊或其混合物；其中Ｘ独立地为ＯＨ或ＮＨＮＡｃ；Ｙ独立地为Ｈ、氨基酸或由２－１００、优选２－２０个氨基酸组成的肽；Ｗ、Ｗ′和Ｗ″各自独立地为Ｈ或＊＊＊；Ｚ独立地为Ｈ或药物上可接受的阳离子；Ｐ独立地为Ｈ或＊＊＊Ｚ的定义同前；其中Ｗ、Ｗ′或Ｗ″中至少一个为α－Ｎ－乙酰神经氨酸部分，且其中Ｗ′和Ｗ″不同时为α－Ｎ－乙酰神经氨酸部分；条件是式Ⅱ化合物不为ＮＡＮα（２→３）Ｇａｌβ１－４Ｇｌｕ或ＮＡＮα（２→６）Ｇａｌβ１－４Ｇｌｕ。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：S罗思，EJ麦圭尔，DH兰格，
申请(专利权)人：尼奥斯药品公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]