本发明专利技术涉及一些二去氧核苷类似物的发现，它包含有Ｌ构型（与自然存在的Ｄ构型相反）的二去氧呋喃糖基团且具有未预料到的抗乙型肝炎（ＨＢＶ）活性。特别是，本发明专利技术的化合物对该病毒的复制具有较强的抑制性且对宿主细胞（即，动物或人体组织）毒性较低。本发明专利技术的化合物基本上可用作ＨＢＶ、ＨＩＶ及其它反转录病毒生长与复制的抑制剂，尤其是对ＨＢＶ。化合物１－（２，３－二去氧－β－Ｌ－呋喃糖基）－５－氟胞嘧啶是一种对宿主细胞具有较低毒性的强抗ＨＩＶ药物。（*该技术在2014年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及二去氧核苷类似物。这些化合物具有明显的抗病毒，尤其是抗乙肝病毒的活性。本专利技术还涉及含有这些化合物的药物组合物和抑制乙肝病毒生长或复制的方法，以及治疗动物，特别是人类乙肝病毒感染的方法。乙肝病毒(HBV)的感染在世界上是一主要的健康难题。HBV是急性和慢性肝炎二者的诱因。估计全世界有二亿以上的人是HBV的慢性携带者。HBV属于肝炎DNA病毒(Hepadnaviridae)科。其包括数种引起小型啮齿动物原发性感染的病毒。所有肝炎DNA病毒科的病毒具有许多共同的特性，例如形态的外观、抗原的构造及DNA的大小和结构。该科病毒继发感染的病理性质非常相似。研究表明，该科病毒的复制与传播依赖一RNA中间体的反转录酶。HBV本身是一双股螺旋DNA病毒。其DNA聚合酶可催化DNA-依赖性和RNA-依赖性的RNA的合成。HBV的生命周期，与DNA的复制过程中的逆转录酶有关。目前尚无治疗HBV感染的有效药物。对乙肝病毒感染最好的预防是接种。但是，尽管有免疫计划，此疾病仍是一严重的世界性问题。尽管急性乙肝通常具有自限性，多数情况下仍可能转成慢性疾病。且乙肝病毒感染有突发为严重的肝炎的危险。另外，乙肝病毒感染通常与肝癌密切相关。目前，对于慢性乙肝病毒感染的治疗包括给予α-干扰素和各种核苷类似物，如阿糖腺苷或阿糖腺嘌呤核苷酸(ara-Amp)。这些治疗方式的成功是有限的。使用AZT，无环鸟苷和foscarnet(于突发性肝炎的情况下)用来治疗肝炎，即使有成功也是极少数的。文献中报道了几种具有强的抗培养中乙肝病毒活性的2′，3′-二去氧核苷类似物。特别是，(+)和(-)-2′，3′-二去氧-3′-噻基胞苷((±)SddC)的核苷类似物对乙肝病毒可产生强烈抑制作用，特别有趣的是其左旋(-)异构体具有较强活性且其毒性相对较低。5-氟类似物((±)5-FSddC)也已表明具强活性。(Chang，etal.，Jour.Biol.Chem.，267,222414，1992及Chang，etal.，Jour.Biol.Chem.，267，13938，1992)。爱滋病(AIDS)是另一最近研究较多但成效甚少的病毒性疾病。AIDS是一种通常由人体致病性逆转录病毒所引起的致命疾病，该病毒已知为人体T-淋巴细胞亲和性病毒第三型(HTLVIII)，淋巴腺性相关病毒(LAV)或人体免疫缺乏性病毒(HIV)。与其它T淋巴细胞亲和性反转录病毒比较，HTLVI和II、HTLVIII(HIV)及淋巴腺性病毒，均为不具备致死活性的非变型细胞病变病毒。病毒复制过程在AIDS进行中是很重要的，进而认为反转录酶在HIV的形成和生活周期中及疾病进行中起重要的作用，因此，在开发抗AIDS有效药物时，这种酶可作为特别适合的靶向，因为在未感染的宿主细胞中缺乏此酶。最近，研究了一些抗病毒药物用作有效的抗AIDS药物，包括三氮唑核苷、苏拉明等。一些核苷类在治疗HIV感染上起着重要的作用。3′-叠氮-3′-去氧胸苷(AZT)是一个主要的例子，尽管最近有报道对其效果有些怀疑。一些2′，3′-二去氧核苷类似物也具有明显的抗人体免疫缺乏病毒(HIV)的活性，其包括3′-去氧-2′，3′-二去氢胸苷(D4T)、2′，3′-二去氧-2′，3′-二去氢鸟苷的碳环类似物(Carbovir)、2′，3′-二去氧胞苷(DDC)、3′-叠氮-2′，3′-二去氧鸟苷(AZG)、2′，3′-二去氧肌苷(DDI)、2′，3′-二去氧-2′，3′-二去氢胞苷(D4C)、3′-氟-2′，3′-二去氧腺苷、3′-氟-3′-去氧胸苷和3′-叠氮-2′，3′-二去氧尿苷。参见Larder等人，Antimicrob.AgentsChemother.,34，436(1990)。这些类似物中某些，包括ddC，目前被用作抗HIV药物。在这些二去氧核苷中，ddC是HIV最强的抑制剂。尽管研究重点集中于发现有效的抗HBV和HIV的治疗程序，且已合成并表征了一些能抗-HBV和抗HIV的核苷类似物，但理想的药物尚未发现。对于抗反转录病毒，包括HBV和HIV，优化其治疗程序的主要困难在于，在提供可接受的抗病毒活性的同时，需降低目前许多抗病毒核苷类所具备的对宿主细胞的毒性及抗线粒体DNA作用。本专利技术涉及合成的核苷类，它具备强抗病毒活性(特别是抗-HBV和抗HIV活性)并大大降低了对宿主细胞的毒性。与现有技术的化合物不同，本专利技术的类似物，对HBV感染是一可行的药物治疗方法，且对HIV的抑制和AIDS的治疗是一改进的方法。本专利技术涉及令人惊异的发现，即包括具L-构型(与天然存在的D-构型相反)二去氧呋喃核糖基部分的一些二去氧核苷类似物，对乙肝病毒(HBV)感染具有意料不到的活性。特别是，本专利技术的化合物对病毒的复制具有强烈的抑制力，但对宿主细胞(即动物或人体组织)毒性很低。这是一出乎意外的结果。本专利技术的化合物可用作抑制HBV、HIV和其它反转录病毒生长或复制的主要药物，尤其是对HBV。这些药物也可用来抑制其它病毒的生长或复制，来治疗其它的病毒感染、某些真菌感染、微生物感染和/或相关的疾病。另外，这些药物中的某些也可作为生产或合成相关化学药品的中间体。本专利技术的化合物可用来抗折磨动物的病毒感染，尤其是抗人体乙肝病毒感染。本专利技术的化合物具有很大的治疗疾病(慢性乙肝)的潜力，此种疾病目前仅有少数几种治疗选择。本专利技术的化合物可以单独使用，或与其它药物或其它治疗处理配合使用。本专利技术的化合物是二脱氧核苷类似物，它包含一L-构型的二脱氧呋喃糖基部分(与自然的D-构型糖部分相反)。本专利技术的化合物包括天然或合成的核酸碱基，其中包括腺嘌呤、鸟嘌呤、胞嘧啶、胸腺嘧啶和尿嘧啶以及上述碱基的取代衍生物。本专利技术的化合物也可能包含一些呋喃核糖部分的修饰。本专利技术也涉及抑制HBV生长或复制的方法，包括将病毒接触抑制有效剂量或浓度的至少一种公开的L-2′，3′-二去氧核苷类似物。本专利技术的方法可以用于比较性测试，例如测定相关的抗HBV化合物活性以及测定受HBV感染的病人对其中一种本专利技术化合物的感受力。本专利技术也可用于治疗病毒感染。本专利技术还涉及抑制HIV生长或复制的方法，包括将病毒接触抑制有效剂量或浓度的1-(2′，3′-二去氧-β-L-呋喃糖基)-5-氟胞嘧啶。本专利技术的方法可以用于比较性测试，例如测定相关抗HIV化合物的活性以及测定受HIV感染的病人对该化合物的感受力。本专利技术也可用于治疗病毒感染。本专利技术的治疗范围涉及治疗动物或病患者受反转录病毒感染的方法，特别是对人体HBV和HIV感染的治疗方法，包括给予抗病毒有效量的本专利技术的化合物，以抑制待治疗的动物或病患者身上病毒的生长或繁殖。基于这些新化合物的药物组合物，包括对治疗病毒感染，优选治疗乙肝病毒感染，或某些情况下的HIV感染的治疗有效量的上述化合物，可以任选地与药用的添加剂、载体或赋形剂配合。一些本专利技术化合物的药物剂型，可作为预防性药物用于抑制病毒的生长或复制。特别适用于作抗-HBV和抗HIV药物。在一些药物剂型中，优选的是本专利技术化合物的前药剂型。认为本专利技术的化合物是通过对HBV和HIV逆转录酶的抗代谢物的作用，而诱发其对HBV和HIV的生长或复制的抑制性效果，但这并不因此受到理论的限制。本专利技术的化合本文档来自技高网...
【技术保护点】
根据下结构式的化合物： ＊＊＊ 其中Ｙ是 ＊＊＊或＊＊＊ 且Ｒ是Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ或ＣＨ↓［３］。
【技术特征摘要】
...
【专利技术属性】
技术研发人员：林太熊，郑永齐，
申请(专利权)人：耶鲁大学，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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