抗血栓剂及其制造方法技术

本发明专利技术涉及抗血栓剂、血栓形成抑制剂或血栓形成因素抑制剂。更详细地说是涉及通过新颖的又有创造性的改良方法，制造出具有优良的阻断血栓形成因素作用和稳定性的，以药理上可允许的绿茶提取物的粉末为有效成分的抗血栓剂、血栓形成抑制剂或血栓形成因素抑制剂。本发明专利技术提供了含有以绿茶的提取物为有效成分并含有通常的赋形剂、稀释剂、抗氧化剂、以及其他药学的制剂的制造中通常使用的辅助剂的抗血栓剂及其制造方法。（*该技术在2014年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及抗血栓剂、血栓形成抑制剂或血栓形成因素抑制剂。更详细地说，是通过新的或具有创造性的改良的制法得到具有优良的抑制血栓形成因素作用和稳定性，以药理上可允许的绿茶叶提取物的粉末为有效成分的抗血栓剂、血栓形成抑制剂或血栓形成因素抑制剂。(以下，将抗血栓剂、血栓形成抑制剂及血栓形成因素抑制剂统称为“抗血栓剂”。)绿茶，在以中国、日本等为中心的远东地区作为日常的嗜好品是占据一定位置的饮料，据说对于健康也很有益处。在绿茶的叶中含有绿茶丹宁类、咖啡因、抗坏血酸、维生素E类、黄酮醇类、多糖类及β-胡萝卜素等成分。其中抗坏血酸及绿茶丹宁类等是主要构成成分。其中咖啡因及抗坏血酸在来自其他植物的茶中也含有，但以儿茶素类为代表的绿茶丹宁类只是绿茶中才能得到的固有成分，已知作为主成分有表儿茶素(epicatechin)、表儿茶素棓酸盐(epicatechingallate)、表棓儿茶素(epigallocatechin)、表棓盐儿茶素棓酸盐(epigallicatechingallate)四种。另外还含有氟、锌、钙盐的无机物等。业已知道绿茶儿茶素类的主要功能是具有抑制脂质过氧化作用，此外认为对与各种疾病有关的活性氧作用的抑制、致癌物质变异原性的抑制、胆固醇再吸收抑制作用、抗菌抗病毒抑制作用、虫牙的预防及消臭作用等的多种效果。特别是进入1990年代，多方面公开了这些成分中的表棓儿茶素棓酸盐对于致癌物质的引发(initiation)过程及致癌促进剂(promotor)的抑制作用，并作了肯定的结论，所以从绿茶儿茶素开发抗癌制剂受到有力的重视。本专利技术者，就绿茶成分药理学的作用进行了长时间的研究，其结果惊奇地发现绿茶成分具有卓越的抗血栓效果，从而完成了本专利技术。因此，本专利技术的目的是在于提供含有以绿茶提取物为有效成分，并含有通常的赋形剂、稀释剂、抗氧化剂及其他药学制剂中通常使用的辅助剂的抗血栓剂。本专利技术的另一个目的在于提供含有以绿茶提取物为有效成分，并含有通常的赋形剂、稀释剂、抗氧化剂及其他药学制剂中通常使用的辅助剂的抗血栓剂的制造方法。绿茶儿茶素类的分离过程可以分为1)提取过程、2)除去过程及3)精制过程三个阶段。按以往报告中的提取过程是利用热水、冷水、戊醇或乙醇及其适当的混合物进行提取。从提取液除去有效成分以外的其他成分的过程，主要是用与水不混合的有机溶剂来达到最大的除去效果，主要使用极性大的氯仿、乙酸乙酯或二乙酯等。最终的精制过程主要是利用有机溶剂间互相不同的极性差异的分配提取法，目前使用了柱色谱法或高速液相色谱法进行精制。用分配提取法的精制过程，提取操作时需要很多时间，并且要大量使用氯仿、甲基异丁基酮等有机溶剂，所以在分离操作时，其经济性及稳定性上存在问题。用色谱进行精制的方法要使用通过交联葡聚糖凝胶或聚合物树脂的精制方法，溶剂的洗脱条件不是单一的、需要一定的洗脱时间及很多的人力，在这些方面应加以改善。另一方面，用高速液相色谱法虽然可以迅速高效率地进行纯度极好的精制，但是也存在着购买测定装置及洗脱溶剂的价格昂贵以及分离柱的老化等问题。本专利技术者为了解决这些问题进行了广泛的研究，用离心分离法能一次完全除去热水提取液中的残余物。使用柱色谱用交联葡聚糖凝胶(Sephadex)LH-20，纯化分离溶剂，通过用15%-丙酮或二烷混合溶液一次洗净，不仅可除去水溶性的咖啡因、游离氨基酸类及糖类，而且还可以完全洗掉萜类化合物类及着色成分。所以，不需要像已知方法那样有一个另外的去咖啡因操作，可以防止使用氯仿、甲基异丁基酮等有机溶剂，在最终产品中混入有机溶剂或来自有机溶剂的污染物质。其结果只是红黄色部分存在于柱的顶端，这用肉眼能容易地观察出来。另一方面，对于残留的红黄色部分用60%水-丙酮或二烷混合溶剂能一次溶解离析出来，因此可以最大的收率得到活性成分，所以用本专利技术的方法可以完全克服公知方法存在的缺点。以这种发现为基础反复进行广泛研究的结果，完成了本专利技术。在本专利技术中，初阶段用热水提取绿茶后，在提取液浓缩过程考虑到有效成分的抗氧化效果，必须加入1/4左右提取液的正丁醇，提取液在浓缩时，正丁醇暴露在上部空气中，为了不产生氧化变化要在经常保持正丁醇的体积下进行浓缩。另一方面要用冷冻干燥方式进行最终提取出的有效成分的浓缩操作。这样不仅可以完全除去水分，而且浓缩液的组成和冷冻干燥后有效成分的组成比几乎没有变化。干燥了的有效成分粉末是黄褐色，易溶于水，即使保管6个月以上也没有吸收性，是很稳定的。因此，干燥了的粉末易于制成药学制剂。反复实施上述方法的结果，各批(batch)中含有活性成分的制品的各组成成分几乎是一致的。调查此活性成分组成的结果，确认了含有30%的聚戊醇(ポリペノ )类、60%的表棓儿茶素棓酸盐和表儿茶素的混合物、6%以下的表棓儿茶素。本专利技术中的绿茶提取物的一般提取方法通过下述各方法进行说明。提取方法将作为原料物质的干燥绿茶叶直接地或者将烘干茶叶，用70-90℃的热水提取10分钟以上。最好一边搅拌生成的混合物，一边在不沸腾的状态下完成提取。用加压过滤、吸滤或离心分离过滤等公知方法过滤出提取液中的不溶性物质，并收集过滤液。用于提取的热水相当绿茶重量的5-100倍，优选的是10-30倍。热水提取溶剂中也可以混合5-50%左右的醇性溶剂后使用。提取时间依提取温度而不同。一般30秒至1小时，优选的是5-20分钟。减压下的浓缩方法使用热水作为提取溶剂时，在得到的热水提取物中要加入10-50%(V/V)，最好为20%左右的正丁醇，直至在减压下浓缩操作完全终止之前都要保持此比例，这样做一方面防止提取物沸腾，另一方面由于存在于热水提取物的上层，可防止提取物内的有效成分直接与空气接触，从而防止成分组成的变化。在约50-70℃下边加热，边在减压下如10-70mmHg下进行浓缩，制造出粘性提取物。减压下浓缩所需要的时间依减压的程度有所不同，但约为30分钟-2小时。在减压下的浓缩方法中，为了防止提取物中的成分损失或受到破坏，温度不要升到90℃以上。冷冻干燥方法用减压下浓缩方法，在不加热的常温下浓缩从柱中得到的精制液后，急速地使之冷冻并保存。冷冻干燥方法是利用-100℃以下的致冷剂形成极低温状态，将试样置于真空状态中，这样可以完全除去具有升华性的物质和残留的水分。干燥时间取决于试样的量、表面的致冷剂温度及真空泵的容量，但一般在约12-24小时以内可以得到完全干燥品。在用上述工序得到的干燥粉末中或绿茶中所含有的有效成分之一如下述通式， 式中的表棓儿茶素酸盐(EGCG)是以在提取物中含有量约50-70%(w/w)的比例残留在本专利技术的生成物中。由于用这样方法得到的干燥粉末无吸湿性，而且是比容积小的粉末，所以适合于用公知方法来制造像粉末、微细颗粒、颗粒或片剂那样的药学制剂。另外，这样得到的干燥粉末毒性小，可以经口给药。干燥了的粉末可以通过与药学上允许的赋形剂(例如，谷物粉末、乳糖、碳酸钙、磷酸钙等)、结合剂(如，谷物粉末、阿拉伯胶、羧甲基纤维素、羟甲基纤维素、结晶纤维素等)、润滑剂(如，硬脂酸镁、滑石等)及崩解剂(羧甲基纤维素、钙、滑石、合成铝、硅酸盐等)、稀释剂(水、植物类等)的混合制造出胶囊、粉末、颗粒、微细颗粒或片剂、软胶囊及液剂等药学的制剂。在本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种抗血栓剂，其中含有以绿茶提取物作为有效成分，与通常药剂学上使用的辅助剂一起用通常方法制成通常的剂形。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：尹汝杓，文东辙，李镕文，李世昌，朴钟凡，
申请(专利权)人：SAMA制药株式会社，
类型：发明
国别省市：KR[韩国]