控释的羟丁宁制剂制造技术

一种羟丁宁缓释口服固体制剂包括一种缓释骨架，该骨架由一种胶凝剂，一种惰性的药用稀释剂及一种阳离子交联剂组成。（*该技术在2015年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种控释制剂，更具体地说是涉及一种控释的羟丁宁制剂。控制释放产品的优点在药学领域是公知的，它包括能够在相当长的时间内保持所需的血药浓度，以及通过减少达到相同功效所需的用药次数来增加病人的顺应性。这些优点已通过各种不同的方法实现。例如，已公开了不同水凝胶用于控制释放药物，其中一些是合成的，但大多数是半合成或来源于天然的。有一些同时含有合成和非合成的材料。然而，这些控释系统中的一些需用特定的方法和生产设备，此外这些控释系统中的一些组分对各种释放药物敏感。理想的口服控释传递系统应该是可调节的，从而使释放速率和分布能够与生理学的和计时治疗(chronotherapeutic)需求相匹配。尽管对各种药物已知有许多控释和缓释制剂，但迄今为止，但对于介痉药，用于治疗神经元性膀胱疾病的羟丁宁还未见有其缓释和控释制剂的商品。在美国，市售的羟丁宁有Ditropom (Marion Merrell Dow Inc.，)，为其氯化物，有5mg片剂及糖浆剂(5mg/5me);Urotrol (Baker Norton药品公司)，为5mg片剂。这些制剂据称在口服后30～60分钟产生作用，口服后3～6小时达到效应，作用持续时间为6～10小时。通常给成年人每天服用2～3次制剂。最大剂量为5mg，每天给药四次。以前在我们的美国专利第4，994，276，5，128，143及5，135，757号中阐述了杂分散多糖类赋形剂系统在控释口服的固体剂型，这些系统的商品名是TIMERXTM(Edwand Mendell Co.，Inc，Patterson，纽约，本专利技术的申请人)。这里列出这些专利供作参考。本专利技术的一个目的提供一种通常称为羟丁宁及其药用盐的治疗活性药物的缓释制剂。本专利技术的再一个目的是提供生物可利用的羟丁宁缓释制剂的制备方法。借助本专利技术中所部份涉及的一种口服固体缓释制剂固体持续释口服制剂部分可实现上述目的和其它目的。其中本专利技术的固体持续释放口服制剂含有有效治疗量的羟丁宁或其药用盐分散于一种缓释骨架中，此骨架包括一种胶凝剂，有效量的药用水溶性阳离子交联剂，当制剂暴露于环境体液如胃液时，它与胶凝剂交联;以及选自如单糖、双糖、多元醇或其混合物的惰性稀释剂。羟丁宁与胶凝剂之比以约1∶3～1∶25较好，最好是1∶5～1∶15。所得的片剂较好的可提供至少24小时左右的治疗有效血药水平。本专利技术也涉及提供羟丁宁和/或其药用盐的缓释制剂的方法，该方法包括制备一种缓释骨架，该骨架包括约20～60%(重量)胶凝剂，约1～20%(重量)阳离子交联剂及约20～79%(重量)惰性药用稀释剂，加入有效量的羟丁宁以达到所需的治疗作用，然后将所得混合物制成片剂，结果所得的产品中羟丁宁胶凝剂的比率为约1∶2～1∶25，较好的是约1∶5～1∶15，这样所得的口服剂型能提供至少约24小时的羟丁宁治疗有效血药浓度。本专利技术还涉及通过口服上述口服固体剂型(如片剂、颗粒剂、丸剂)治疗病人的方法。在本专利技术的较好实例中，胶凝剂包括杂多糖树胶和同多糖胶，当暴露在环境液体中时该同多糖树胶能交联所述的杂多糖树胶。“缓释”一词对本专利技术目的而言是指使治疗性活性药物从制剂中以控制的速率释放以便在延长的时间期限，保持有益治疗的血药浓度(但在毒性浓度以下)，例如提供一种24小时剂型。“生物可利用的”一词对本专利技术目的而言是指药物从缓释制剂中吸收，且能到达体内药物作用部位。“环境液体”一词对本专利技术目的而言包括，如水性溶液，或胃肠道液体。“羟丁宁”一词对本专利技术的目的而言包括药物的游离碱及其所有药用盐。但在本说明书中表达的重量比率是以羟丁宁的氯化盐作为基础的。氯化羟丁宁(4-二乙氨基-2-丁炔基-苯基环己基甘醇酸酯氢氯化物)对平滑肌有抗痉孪作用并能抑制平滑肌的乙酰胆碱的毒蕈碱样作用。目前尚不知羟丁宁有抗烟酸样效应(如无骨骼肌神经肌肉或自主神经节的阻滞效应)。在治疗上，羟丁宁可以用来缓解与膀胱排空有关的膀胱不稳定症状。羟丁宁直接作用于膀胱平滑肌，消除不可抑制的逼尿肌收缩频率，延缓其排空的原欲。本专利技术的口服缓释固体剂型以含有约5～20mg羟丁宁(以氯化羟丁宁作为基础)为佳，在最佳实施方案中，剂型含有约10mg羟丁宁。用于本专利技术的胶凝剂较好的是一种杂分散树胶，包括杂多糖组份和同多糖组份，它们有协同作用，如合并使用化单独使用其中之一的胶要有更高的粘度和更快的水合作用，所得的凝胶形成得更快，且更坚硬。本专利技术中所用的“杂多糖”一词被定义为含有两种或多种糖单元的水溶性多糖，该杂多糖具有分枝的或螺旋形构型，并有良好的水毛细性质和极好的增稠性。一种特别优选的杂多糖是黄原胶，它是一种高分子量(＞106)的杂多糖。其它优选的杂多糖包括黄原胶的衍生物，如脱酰化黄原胶，羧甲基醚和丙二醇酯。本专利技术中使用的能与杂多糖交联的同多糖包括半乳甘露聚糖，即仅由甘露糖和半乳糖组成的多糖。已发现具有未取代甘露糖区域较高比率的半乳甘露聚糖可与杂多糖完成更好的相互作用。具有甘露糖与半乳糖较高比率的角豆胶与其它半乳糖甘露聚糖(如瓜耳胶和羟丙基瓜耳胶)相比是特别优选的。虽然杂多糖胶与同多糖胶的比可以约1∶3～3∶1用于本专利技术制剂中，但当杂多糖胶与同多糖胶的比约1∶1时，本专利技术的羟丁宁制剂的缓释性质最佳。黄原胶与角豆胶再与其它或没有其它同多糖胶结合是特别优选的胶凝剂。作为本专利技术赋形剂(如黄原胶)成分的特定化学性质是这样的，赋形剂被认为是自缓冲剂，它基本上对药物的溶解性不敏感，对沿着胃肠道长度的pH变化也同样不敏感。缓释骨架中的惰性稀释剂最好含有药用糖类，它包括单糖，双糖或多元醇，和/或上述任意的混合物。合适的药用惰性填充剂包括蔗糖，葡萄糖，乳糖，微晶纤维素，果糖，木糖醇，山梨醇和它们的混合物等。但，优选可溶性药用填充剂如乳糖，葡萄糖，蔗糖或它们的混合物。缓释骨架包括一种能与胶凝剂交联的阳离子交联剂，阳离子交联剂较好的是包含有充足的量使制剂暴露于环境液体(如胃液)能明显地增加制剂凝胶强度，从而防止药物一开始从制剂中“突破性”的释放。阳离子交联剂可以是单价或多价金属阳离子。优选的盐为无机盐，包括各种碱金属和/或碱土金属的硫酸盐，氯化物，硼酸盐，溴化物，柠檬酸盐、乙酸盐、乳酸盐等。合适的阳离子交联剂的特定例子包括硫酸钙，氯化钠，硫酸钾，碳酸钠，氯化锂，磷酸钾，硼酸钠，溴化钾，氟化钾，碳酸氢钠，氯化钙，氯化镁，柠檬酸钠，乙酸钠，乳酸钙，硫酸镁和氟化钠。也可使用多价金属阳离子。然而，优选的阳离子交联剂是二价的。特别优选的盐是硫酸钙和氯化钠。加入有效量的本专利技术阳离子交联剂，使胶凝剂(如，杂多糖和同多糖胶)的交联能得到所要求的增加的凝胶强度。在一些较好的实施例中，包含在本专利技术缓释骨架中的阳离子交联剂的量为约1～20%(重量)。在本专利技术的较好实施方案中，缓释骨架包括约20～60%胶凝剂，约1～20%(重量)阳离子交联剂及约20～70%(重量)惰性稀释剂。在更为优选的实施方案中，缓释骨架包括约25-50%胶凝剂，5～15%阳离子交联剂及约35～70%惰性稀释剂。在最好的实施方案中，缓释骨架包括约25～35%胶凝剂。5～15%阳离子交联剂及约50～70%惰性稀释剂。本专利技术的缓释骨架通过掺入进一步疏水性进行调节，该疏水物质可以减慢胶的水合而不破坏亲水本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种口服缓释固体剂型，包括：能提供抗痉挛作用的有效量的羟丁宁或其药用盐；缓释骨架，包括２０～６０％（重量）胶凝剂，胶凝剂包括杂多糖胶和同多糖胶，当暴露于体液时，同多糖胶能与所述的杂多糖胶交联，所述的杂多糖胶与同多糖胶的比率约为１∶３ ～３∶１；一种在剂型暴露于环境体液时能与所述的胶凝剂交联且能增加凝胶强度的有效量的药用阳离子交联剂；以及一种选自由单糖、双糖、多元醇及其混合物所组成组的惰性药用稀释剂，所述羟丁宁与所述胶凝剂的比率为约１∶２～１∶２５，当所述的剂型暴露于环境体液时可提供所述羟丁宁的持缓释放。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：AR贝奇沃，
申请(专利权)人：潘威斯脱药物公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]