阿齐霉素的给药方法技术

不表现不良食物效应的阿齐霉素口服剂型；具体的阿齐霉素剂型包括片剂、用于制备口服悬浮液的粉剂和单剂量药包；用该剂型治疗微生物感染的方法；和含该剂型的治疗药包。（*该技术在2015年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种阿齐霉素(azithromycin)剂型，还涉及一种治疗微生物感染的方法，该方法包括在进食状态下将阿齐霉素给予需此治疗的哺乳动物，包括人类患者。阿齐霉素是9a—氮杂—9a—甲基—9—脱氧—9a—高红霉素A(homoerythromycin A)的U.S.A.N.(通用名)，它是由红霉素A衍生的广谱抗微生物化合物。阿齐霉素是由Bright(美国专利4,474,768)和Kobrehel等(美国专利4,517,359)独立发现的。这两篇专利公开了阿齐霉素及它的某些衍生物具有抗菌性质并因此而用作抗生素。通常知道任何治疗药剂口服时的吸收和生物利用度都会受到许多因素的影响。这些因素包括存在于胃肠(GI)道中的食物，因为，有食物存在时药物在胃中的滞留时间通常要比禁食时的滞留时间长。如果由于GI道中食物的存在而对药物的生物利用度的影响超过某一点，可以说该药物表现出“食物效应”。食物效应是重要的，因为当药物表现出不良食物效应时，将它给予进食后不久的患者是危险的。这种危险源于对药物吸收进入血流可产生不良影响的潜力，使患者冒着吸收不足而再次服药治疗的危险。其它因素也可能与药物的生物利用度有关，下面列出非综合性的因素(1)特定的剂型会影响生物利用度。例如，片剂或胶囊的胃滞留时间明显要比悬浮剂的长，并且该差异可随受试者是已进食还是被禁食而发生变化。(2)胃内pH在进食和禁食期间随其中的食物量而变化，因而可影响对pH敏感而分解的药物。(3)肝脏代谢被吸收药物(所谓“首过”代谢)的能力随进食类型而改变。例如，某些蔬菜(如汤菜)可刺激某些药物的首过效应，但不刺激其它药物的首过效应。另一方面，葡萄柚汁可抑制某些药物的首过效应。(4)消化食物时，由胆囊释放进入小肠的胆汁，能增加难溶药物的溶解性，从而提高生物利用度。其它因素也可影响特定药物的吸收和生物利用度，实际上使药物的吸收增进及降低。这些其它因素包括，例如，依赖pH的溶解性、特定位点的肠渗透率、对肠酶的不稳定性、对首过代谢的敏感性及对结肠细菌的不稳定性。虽给出了众多可影响生物利用度的因素，但没有实际的测试通常无法预言一种特定的药物是不是会表现出食物效应。例如，Toothaker和Welling(Ann.Rev.Pharmaco.Toxicol.，1980，173—99)讨论了各种在食物存在下延缓吸收的药物(头孢氨苄、头孢克洛、甲硝唑、阿司匹林、阿氯芬酸、吲哚洛芬、地高辛、西咪替丁)、吸收不受食物影响的药物(氨苄西林、红霉素estolate、螺旋霉素、丙硫氧嘧啶、奥沙西泮、苄氟噻嗪)和在食物存在下促进吸收的药物(红霉素乙基琥珀酸酯、呋喃妥因、甲氧沙林、普奈洛尔、美托洛尔、双香豆素、地西泮、氢氯噻嗪)。另一些例子中对于片剂可能比胶囊表现出较小的食物效应的主张则未表示出清楚或明确的赞同，反过来也是如此。Toothaker和Welling综合研究表明食物与片剂红霉素硬脂酸酯、阿司匹林、乙氧萘青霉素和甲磺胺心定片剂的吸收降低有关。在阿齐霉素的情形下，至少有一项研究(未公开)表明若患者在进食状态下服用则会对阿齐霉素的吸收产生不良影响，所以至今一直都以为阿齐霉素的胶囊剂型理应表面出不良的“食物效应”。因此，在常用阿齐霉素治疗患者的国家，与产品同售的说明指示该药仅在禁食状态，即至少饭前1小时或饭后两小时服用。所以，如果可以将阿齐霉素于进食后不久给予患者是有用的，并且如果可以得到一种阿齐霉素剂型，它既可给予已进食的患者也可给予禁食状态的患者是有用的。本专利技术提供了一种阿齐霉素的口服剂型，它可给予已进食的哺乳动物(包括人)且基本上不表现出不良食物效应，不包括含有显著量的碱土氧化物或氢氧化物的任何剂型。该剂型显示(AUCfed)/(AUCfst)均值至少为0.8且90％可信限的下限值至少为0.75，术语“(AUCfed)/(AUCfst)”和“90％可信限”将在下面作充分地定义。另一方面，本专利技术提供了一种特定的阿齐霉素口服剂型，它不显示不良的食物效应。该剂型包括阿齐霉素和可药用载体，下文将作进一步详述。该剂型为片剂形式(包括仅可吞咽和可嚼咀的两种剂型)、单剂量药包形式(本领域有时称为“小袋”)，由单剂量药包制成的悬浮液形式，用于制备口服悬浮液的粉剂形式，和本身为口服悬浮液的形式。已注意到当配成单剂量药包时，如果按说明要重新进行配制，那么，其配制物存在形式可能主要为悬浮液，尽管与溶液相比悬浮程度取决于如pH等许多因素。本文中所用术语“悬浮液”是指阿齐霉素部分在悬浮液中和部分在溶液中的液体，也指阿齐霉素全部在溶液中的液体。另一方面，本专利技术提供一种用于治疗哺乳动物微生物感染的方法，该方法包括给需要这种治疗的并已进食的哺乳动物口服抗微生物有效量的阿齐霉素口服剂，而该口服剂型基本上不表现出不良食物效应。所用剂型显示(AUCfed)/(AUCfst)的均值至少为0.8，且90％可信限的下限值至少为0.75。本文和权利要求中提到的哺乳动物(包括人)已经“进食”是指哺乳动物在给药前1小时至给药后2小时之间进食各种食物。另一方面，本专利技术提供一种适于商业销售的治疗药包，包括容器、该容器内装的不表现不良食物效应的阿齐霉素口服剂型和随同容器用于说明该剂型不限定是否与食物同服的书面说明。已注意到，用于制备口服悬浮液的粉剂和单剂量药包当然不能直接被病人食入；更确切地，它们需在适宜的载体中重新配制。然而为了本专利技术的目的，这些术语将被认为是在术语“剂型”的范围之内。本专利技术不包含胶囊剂型。为了本专利技术的目的，阿齐霉素可单独服用或与其它治疗剂组合后服用。例如，可按Toothaker和Welling所述的方法(同上)通过测定曲线下面积(AUC)来检测和确定食物效应，该曲线是以横坐标(X—轴)代表时间，纵坐标(Y—轴)代表阿齐霉素的血清浓度(例如，以μg/ml表示的浓度)绘制的。AUC值通常代表从所有受试组成员中得到的许多值，因此是所有受试组成员的平均值。通过测定进食受试组成员曲线下的面积(AUCfed)，并与同样的禁食受试组成员的曲线下面积(AUCfst)比较，可以确定所给药物是否显示不良的食物效应。为了说明了本专利技术的目的，尤其是仅出于阿齐霉素的剂型的目的，如果给一次禁食和一次进食的受试组成员服药后，(AUCfed)/(AUCfst)均值低于0.8和/或其90％可信限的下限值低于0.75，那么，阿齐霉素剂型显示不良的食物效应。相反地，不表现出不良食物效应的阿剂霉素的剂型是当受试组成员试验时，它显示(AUCfed)/(AUCfst)值至少为0.8，且其90％可信限的下限值至少为0.75。(AUCfcd)/(AUCfst)均值可以是高于0.8的任何值并仍然在本专利技术的范围内，尽管优选的是上限(均值)为1.25，且其90％可信限的上限值为1.40或低于该值。为了定义和测定AUCfed的目的，“进食”受试组成员是由一些受试者组成的，其中每位受试者都在20分钟内食用了食物和药物管理法(FDA)推荐的标准的高脂早餐，并随后立即摄入(例如，吞服)试验必需的剂型。例如，标准的高脂早餐是由用一大汤匙黄油煎过的两个鸡蛋，两条咸猪肉，六盎司切细并烤成褐色的土豆，两片含有两茶匙黄油和两小块肉冻的面包和八盎司全脂牛奶组成。按美国Dep本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种可给已进食的哺乳动物服用的含阿齐霉素且基本上不表现不良食物效应的阿齐霉素的口服剂型，当按照ＵＳＰ试验＜７１１＞中的ＵＳＰ－２溶出装置，在至少如下严格条件下测定相当于２５０ｍｇ阿齐霉素的剂量的剂型时，所说剂型在３０分钟内至少溶出９０％阿齐霉素，试验条件如下：９００ｍｌ磷酸盐缓冲液，ｐＨ６．０，３７℃，装有以每分钟１００转的转速旋转的浆叶搅拌器，其条件是所说剂型不是胶囊剂并含有比掩味剂用量少的碱土金属氧化物或氢氧化物。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：WJ库拉托罗，GH福尔兹，HL福里德曼，
申请(专利权)人：辉瑞大药厂，
类型：发明
国别省市：US[美国]