治疗疼痛的新型药物制剂制造技术

一种新型药物制剂，含有一种或多种局部麻醉剂，极性类脂、甘油三酯并且还可以含有或不含水分。该新型药物制剂对疼痛的表面治疗效果优异。（*该技术在2015年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种用作表面给药的局部麻醉剂的新型药物制剂，以及所述制剂的用途，还涉及所述制剂的制备方法。
技术介绍
EMLA乳膏是唯一一个可对完整皮肤进行麻醉的上市产品。EMLA乳膏给药至皮肤吸藏60分钟。为了使麻醉作用起效更快，已经对其它局部麻醉剂和赋形剂系统进行了尝试(参考Freeman等，儿科麻醉19933，129)。作为一种早已公知的表面麻醉剂，有关丁卡因的不同配方已有多份专利申请，其中有乳膏和贴剂(分别参考Woolfson和McCafferty的WO 88/09169以及Smith和Nephew 的EP 0175609)。WO 88/09169公开了丁卡因乳膏的起效时间约为30分钟，EP 0175609公开了丁卡因贴剂的起效时间约为30-45分钟。这些配方目前无一上市。现有技术WO 93/19736公开了一种药物组合物，该药物组合物含有至少两种类脂成分的特定类脂系统，其中至少一种为两亲的和极性的，一种为非极性的，并且其中的活性剂为利多卡因。按照WO 93/19736为克服利多卡因生物吸收差所遇到的大量难题已经被解决了。WO 94/00127公开了类脂及类脂配方用于治疗表现为表皮过度增生和屏障功能破坏的皮肤和粘膜疾病或紊乱的应用。EP 455528公开了含有一种磷脂和糖脂的混合物囊泡的化妆品和皮肤药物组合物。FR 2692781公开了一种含有来源于乳或鱼的神经鞘磷脂的化妆品组合物。JP 05163153公开了一种神经鞘脂类组合物，解决了恶臭和变色的问题，并在贮存中能保持为一种稳定的组合物。神经鞘脂类组合物能用作化妆品基质，并且在药学领域中可用作如乳剂稳定剂、经皮吸收促进剂等。该类脂是由脑中提取的。本专利技术的概述附图说明图1为所用甘油三酯中固态脂肪含量由固相核物磁共振测定。我们惊奇地发现，上述问题，即使麻醉作用起效更快的问题，可由本专利技术的新型药物制剂解决。因此本专利技术的目的是提供一种治疗皮肤疼痛的临床上和药学上可接受的新制剂。使用本专利技术的药物制剂缓解疼痛，麻醉作用的起效能比使用传统的表面麻醉剂快。本专利技术的药物制剂的另一个优点是比现有技术中的表面局部麻醉制剂较少皮肤刺激。还有一个优点是，酯化合物如丁卡因的水解作用在类脂载体中比在常规配方中似乎慢得多。本专利技术的药物制剂含有下列成分a)一种或多种局部麻醉剂b)一种或多种极性类脂c)甘油三酯d)可任选的水。局部麻醉剂的含量为1-40％，优选为5-10％。极性类脂的含量为1-40％，优选为1-10％。甘油三酯的含量为60-95％，优选为50-85％。水的含量为0-95％，优选为0-20％，所有百分比为重量百分比，以该药物制剂的总重量计。局部麻醉剂可选自丁卡因、利多卡因、丙胺卡因、卡波卡因、利多卡因/丙胺卡因、丁卡因/利多卡因、和其它局部麻醉剂及其组合。极性类脂优选神经鞘脂类。该神经鞘脂类可以是神经酰胺、单己糖基神经酰胺、双己糖基神经酰胺、神经鞘磷脂、溶血神经鞘磷脂、神经鞘氨醇或其它适宜的神经鞘脂类，或其混合物。极性类脂也可以是半乳糖脂。优选的半乳糖脂是双半乳糖基双酰基甘油和单半乳糖基甘油。优选地，神经鞘脂类是神经鞘磷脂或神经鞘磷脂的衍生物。神经鞘磷脂成分优选由色谱法确认。神经鞘脂类可提取自哺乳动物的乳汁优选为牛乳、脑、卵黄或源于动物的血液优选为羊血中的红细胞。神经鞘脂类可以是合成的或半合成的。神经鞘脂类作为极性类脂，与人类皮肤、尤其是表皮层中的类脂的组成和结构有关。神经酰胺是表皮层的一种主要类脂成分，它可在表皮细胞间形成细胞外屏障。还可进一步认为神经酰胺源于细胞内的生物过程，它可能是神经鞘磷脂或己糖基神经酰胺的生化降解产物。因此，在药物制剂中使用神经鞘脂类，要优先考虑制剂与表皮的天然屏障之间的生物相容性。极性类脂也可以是半乳糖脂。半乳糖脂可从几乎任何一种含有糖脂的植物原料中提取。优选的植物原料为谷物及谷类的种子和仁，例如小麦、黑麦、燕麦、玉米、水稻、小米和芝麻。燕麦去壳碎片以及小麦麸质的类脂含量高，因此用于制剂的制备中具有一定优越性。本专利技术所用的甘油三酯优选地选自棕榈油或其它具有类似固态脂肪含量或熔化范围的天然油。如果选择棕榈油，将商品棕榈油进行分馏，得到适宜的甘油三酯的特定混合物，主要分别为棕榈酸、油酸及硬脂酸的甘油酯的组合物。对于药物制剂中所利用的甘油三酯混合物来说，纯度高且不含其它甘油酯诸如甘油单酸酯及甘油二酸酯，是非常重要的。这种纯度优选由色谱方法测定，如薄层色谱法或高效液相色谱法。更重要的是甘油三酯混合物要达到药物制剂所需的许多质量要求。这些要求有氧化状态和游离脂肪酸的含量等。甘油三酯也可以是合成的或半合成的。甘油三酯馏分以固态脂肪含量百分比表示，由固相核磁共振测定，该方法在国际理论和应用化学联合会方法第2150号，第7版中有描述。因此，在25-35℃温度范围内，馏分应含有0-50％(w/w)固态脂肪。优选为0-30％(w/w)，见图1。本专利技术的药物制剂为表面给药，可以软膏、乳膏或包含在贴剂中的形式给药。药物制剂本专利技术的药物制剂的制备，是先将甘油三酯在40-70℃温度范围下的开敞水浴中熔化。然后，将局部麻醉剂和极性类脂在小瓶中称重。将熔化的甘油三酯移入小瓶中，混合物用Ystral均化器在40-70℃温度范围下以约1000转/分分散2-4分钟。在室温下加入形成可表面使用的配方所需量的水并小心地混合。下列实施例详细描述本专利技术的药物制剂。实施例1-7和11中所用的神经鞘脂类由含60-80％神经鞘磷脂的牛乳中提纯得到。实施例10中所用的神经鞘脂类由含约98％神经鞘磷脂的卵黄中提纯得到。实施例9中所用的半乳糖脂由燕麦中提纯得到。实施例1丁卡因 5％来自牛乳的神经鞘脂类 14.3％棕榈油馏分 80.7％实施例2丁卡因 25％来自牛乳的神经鞘脂类4％棕榈油精(palmolein)70％水 1％实施例3丁卡因 25％来自牛乳的神经鞘脂类3％棕榈油精 52％水 20％实施例4丁卡因 25％来自牛乳的神经鞘脂类4％棕榈硬脂精(palmstearin)70％水 1％实施例5丁卡因 25％来自牛乳的神经鞘脂类3％棕榈硬脂精 52％水 20％实施例6丁卡因 10％来自牛乳的神经鞘脂类1％棕榈硬脂精 69％水 20％实施例7丁卡因 10％来自牛乳的神经鞘脂类 10％ 棕榈油精 79％水 1％实施例8丁卡因 5％棕榈油馏分 95％实施例9丁卡因 25％半乳糖脂 22％棕榈硬脂精 33％水 20％实施例10丁卡因 5％来自卵黄的神经鞘脂类 14.3％棕榈油馏分 80.7％实施例11丁卡因 25％来自牛乳的神经鞘脂类 22％棕榈硬脂精 33％水 20％生物试验用局部麻醉剂的类脂配方对豚鼠完整皮肤在吸藏过程中的表面麻醉/止痛进行了研究，这是一种在《(药物实验疗法》19458578-84，作者为Edith Bulbring和Isabella Wajda中所描述方法的改良方法。选用重量在300-400克的雄性豚鼠(Dunkin-Hartley种类)。用脱毛剂(OpilcaHans，Schwarzkopf GmbH，德国汉堡)将动物背部毛除去。实验前用肥皂和水洗涤无毛光滑的皮肤，并使动物在笼中接受约两小时的台灯照射。用本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种药物制剂，含有ａ）１－４０％的一种或多种局部麻醉剂ｂ）１－４０％的一种或多种极性类脂ｃ）６０－９５％的甘油三酯ｄ）０－９５％的水所述百分比为重量百分比，以该药物制剂的总重量计。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：A布罗丹，A卡尔松，B赫斯若夫，M尼克拉松，L吕达，
申请(专利权)人：阿斯特拉公司，
类型：发明
国别省市：SE[瑞典]