水不溶性喜树碱的类脂配合物的冷冻干燥制剂制造技术

一种含有水不溶性喜树碱、磷脂和可药用冷冻干燥赋形剂的冷冻干燥制剂的药物组合物。（*该技术在2015年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

技术介绍
本专利技术涉及水不溶性喜树碱、特别是9-氨基20(S)-喜树碱(此后称为9-AC)和是9-氨基20(R)-喜树碱的可药用剂型，该剂型可被再生并通过静脉内或皮下向患者给药或被配制成适于口服使用的制剂，以用于癌症或其它疾病的治疗。喜树碱及其类似物对结肠癌、白血病、以及通过实验移植的癌如小鼠白血病L-1210或大鼠Walker256肿瘤具有抗肿瘤活性(参见Potsmiesel，M.，癌症中的DNA拓扑异构酶)。喜树碱是一种五环生物碱，含有由喹啉(环A和B)、吡咯啉(环C)、α-吡啶酮(环D)和六元内酯(环E)形成的特征性的稠合5环系统。已证实完整的内酯环(环E)以及20位的羟基是其抗肿瘤活性所必需。对喜树碱类似物的研究认为，化合物诱导DNA断裂的能力与其抗肿瘤活性之间存在着相互关系。它具有独特的作用机制，可以在拓扑异构酶I(一种可以改变真核细胞的DNA拓扑学的单节酶)的存在下引起DNA的损伤。拓扑异构酶I与DNA结合从而使双螺旋可以解旋，并在与DNA链脱离之前将断裂处重新连接。喜树碱被认为是可以与DNA-拓扑异构酶I的共价配合物(其中DNA螺旋的一条链是断裂的)结合并使其稳定，从而阻止DNA的重新组合。喜树碱及其类似物的治疗用途由于它们的低水溶性和高毒性而受到极大的限制。已进行的大量尝试试图通过发展衍生物来降低喜树碱的毒性而不影响其抗肿瘤活性。已研究了在5-、7-、9-、10-和11-位有取代的喜树碱衍生物。至少有三种喜树碱衍生物已处于临床发展的各阶段，即7-乙基-羰基氧喜树碱(CPT-11)；20-(S)-喜树碱；10--4-乙基-4，9-二羟基-1H-吡喃并中氮茚并喹啉-3，14(4H，12H)二酮一盐酸盐(topotecan盐酸盐)；和9-氨基-20(S)-喜树碱。9-AC的水溶性极差(0.002mg/ml)，从而很难将其配制成无菌的、存放稳定的剂型。在国家癌症研究所(NCI)进行的研究中，将9-AC在有机溶剂二甲基乙酰胺(DMA)中配制以克服药物溶解性的限制。在NCI的制剂中，1ml DMA中含有5mg的9-AC。在使用时，将该产物用由聚乙二醇400、USP和磷酸组成的稀释剂稀释。加入NCI制剂中的稀释剂的量为1ml制剂加49ml稀释剂。NCI制剂的缺点是该制剂的商业应用的不便。由于DMAC腐蚀橡皮塞，因此该产品不能用带塞的瓶子贮藏而必须贮藏于安瓿内。安瓿的使用不便，因为打开它们时必须将其截断，这就有可能伤害并污染使用者。另外，还需滤除在打开安瓿时落入产品中的玻璃屑。DMA不适于作为静脉内(IV)给药载体并且是毒副作用的潜在原因。DMA的LD50值为5.4ml/kg，这是给药时必须考虑的一个因素。进行研究的另一条设计喜树碱剂型的途径涉及脂质体的使用。T.G.Burke等(生物化学1993，32，5352-64(1993))建议使用脂质体作为喜树碱的给药系统。Burke等发现，喜树碱可与二肉豆蔻酰磷脂酰甘油(DMPG)类脂和二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱(DMPC)类脂结合，并且在DMPG和DMPC脂质体双层中均很稳定。他们推测内酯环进入了脂质体层中。与脂质体缔合的喜树碱表现出内酯环的稳定作用。目前还没有可用于对人给药的令人满意的9-AC的可药用制剂。因此需要一种稳定的药物剂型，该剂型保留了9-AC的药理学活性所必需的结构单元并且可以方便地对癌症患者进行给药。专利技术概述本专利技术的目的是提供9-AC或其它水不溶性喜树碱的可药用剂型。本专利技术的另一个目的是提供9-AC和其它水不溶性喜树碱的类脂配合物。本专利技术的又一个目的是提供三种类脂配合物的冷冻干燥制剂。该冷冻干燥制剂可用水、盐水或其它电解质再生得到用于静脉内或皮下给药的胶态分散体；或被制成糊剂或填充到软明胶胶囊或硬明胶胶囊中用于口服。以前，由于喜树碱可引起坏死而从未进行过皮下给药。然而，类脂配合物似乎可以充分地减慢水不溶性喜树碱的释放从而使皮下给药成为可能。尽管此后本专利技术将围绕9-AC的类脂配合物和类脂配合物冷冻干燥制剂的制备进行说明，但本领域技术人员可以理解，在此所讲述的方法也可应用于其它被认为是水不溶性喜树碱(如喜树碱本身)的类脂配合物及冷冻干燥制剂的制备。根据本专利技术制备了9-AC的磷脂配合物的冷冻干燥制剂，它可用可药用的水性稀释剂(例如注射用水)再生，并且与9-AC的二甲基乙酰胺溶液相比，它的毒性较小且更稳定，特别重要的是，它的配制和给药不受9-AC溶解度的限制。根据本专利技术，冷冻干燥制剂通过包括如下步骤的过程制备在第一种有机溶剂中制备9-AC的溶液，在第二种有机溶剂中制备磷脂的溶液，将磷脂溶液和9-AC溶液混合，向混合溶液中加水以形成9-AC的类脂配合物，除去第一和第二种有机溶剂得到类脂配合物在水(作为水相)中的分散体，将可药用赋性剂溶于分散体的水相，将类脂配合物的分散体冷冻干燥以形成冷冻干燥制剂。当用生理可接受的水性稀释剂再生时，该冷冻干燥制剂形成胶态分散体。根据本专利技术的优选实施方案，冷冻干燥制剂通过包括如下步骤的方法制备形成9-AC在二甲基亚砜中的浓溶液，形成磷脂DMPC和DMPG在氯仿中的浓溶液，将磷脂溶液和9-AC溶液混合，加入水溶液(例如注射用水)以形成9-AC的类脂配合物并产生类脂配合物在水(作为水相)中的分散体，将分散体喷雾并贯通过滤以除去溶剂，减小类脂配合物分散体的颗粒大小，向分散体中加入甘露糖醇(作为可药用的冷冻干燥赋性剂)的水溶液，冷冻干燥得到冷冻干燥制剂，该冷冻干燥制剂用水再生时形成9-AC类脂配合物的胶态分散体。根据本专利技术的另一个优选实施方案，提供了含有9-氨基喜树碱或其它水不溶性喜树碱的冷冻干燥的组合物，该组合物含有9-AC、磷脂和可药用的冷冻干燥赋性剂。专利技术详述在此所用的术语“水不溶性喜树碱”是指在23℃下、在水中的溶解度低于0.01mg/ml的喜树碱或其它具有前述的喜树碱的特征性稠合5环系统的五环生物碱。术语“类脂配合物”是本领域认可的术语。类脂配合物的特征在于类脂和喜树碱之间的非共价键，该非共价键在差示扫描量热法中表现为相变。在此所用的术语“可药用水性稀释剂”是指注射用水、盐水和其它已知的水溶液载体。术语“冷冻干燥赋性剂”指在冷冻干燥前加入到溶液中以改善饼的特性如颜色、质地、强度和体积的物质。冷冻干燥赋性剂的例子将在下面提供。9-AC通过用还原剂(例如锡或铁与无机酸的组合)还原9-硝基喜树碱进行制备(参见美国专利4604463，Miyasaka等)。9-氨基-20(S)-喜树碱和9-氨基-20(R，S)-喜树碱的制备记载于美国专利5106742和5225404中。其它的水不溶性喜树碱是本领域公知的，其制备记载于文献中。9-氨基-20(S)-喜树碱的化学分子式为C20H17N3O4，其结构式为 根据本专利技术制备9-AC在有机溶剂中的溶液。用于制备该溶液的溶剂的最典型的例子是二甲基亚砜(DMSO)。然而，也可以使用其它有机溶剂如二甲基甲酰胺。所用溶剂必需可与喜树碱类似物形成稳定的溶液，例如，该溶剂不能与药物相互作用、不能降低药物的稳定性和/或使药物失活。另外，该溶剂对喜树碱类似物的溶解度必需足够大，从而使喜树碱类似物溶解的量足够多，以形成商业用量的类脂配合物；并且该溶剂易于用下述方法从类脂配合物的水性分散体中除去。优选本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种含有水不溶性喜树碱、磷脂和可药用冷冻干燥赋性剂的冷冻干燥制剂的药物组合物。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：M彻里安，
申请(专利权)人：IDEC药物公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]