抑制细胞-细胞粘连的方法技术

一种抑制细胞－细胞粘连的方法，其包括对需要治疗的人施用有效量的下式化合物或其药用盐或溶剂化物： ＊＊＊ （Ⅰ） 其中Ｒ↑［１］和Ｒ↑［３］独立地是氢、－ＣＨ↓［３］，＊＊＊（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基）或＊＊＊Ａｒ，其中Ａｒ是任意取代的苯基； Ｒ↑［２］选自吡咯烷、六亚甲基亚氨基和哌啶子基。（*该技术在2016年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
血管内皮构成一种主要器官，该器官作为血液凝集、炎症的调节物起作用，并在血管内和实体组织之间的液体和介质的交换中发挥作用。因此，内皮的适当的功能在于全身的体内平衡。由重要的表面分子表达发生改变而引起的内皮机能障碍，将导致凝集障碍、局部或全身性血管炎症、以及动脉粥样硬化斑的发展和破裂的增强。这些作用可进一步导致这样一些病症，比如心肌梗塞、深层静脉栓塞、传播性血管内栓塞和中风。某些细胞表面蛋白会因血管损伤或损害而改变，并可用作内皮机能障碍的标记物。这些蛋白中的关键的一类是介导细胞-细胞粘连的受体/配体，包括粘连蛋白、选择蛋白(例如ELAM)和免疫球蛋白超家族成员，如ICAM和VCAM。在不同的刺激物的作用下，这些分子增加，并且除了作为内皮机能障碍的重要的标记物外，还在血栓形成、炎症以及血管壁粥样化过程中起关键作用。其他活性，比如表面抗凝血剂反应，也在内皮机能障碍状态下受到损害。能够阻遏内皮机能障碍的化合物，如通过测量其抑制细胞-细胞粘连的能力或前凝血剂活性的表达所确定的，能够治疗这样一些病症，比如脓毒症、损伤(包括主要组织损害或创伤)、全身性炎症反应综合症、脓毒症综合症、脓毒性休克和多发性器官机能障碍综合症(包括DIC)以及动脉粥样硬化斑破裂及其相关后遗症。因为细胞-细胞粘连是广泛的生物学重要方面的基本过程，因此特异性调节粘连蛋白的能力具有许多血管组织外临床应用的潜力，包括用作抗炎药。本专利技术提供抑制细胞-细胞粘连的方法，包括给需要治疗的人施用有效量的式I化合物及其药用盐和溶剂化物， 其中R1和R3独立地是氢、-CH3， (C1-C6烷基)或 Ar，其中Ar是任意取代的苯基；R2选自吡咯烷子基(pyrrolidino)、六亚甲基亚氨基和哌啶子基。本专利技术涉及这样一个发现，即一类特定的2-苯基-3-芳酰基苯并噻吩(苯并噻吩)，也就是式I化合物，可以用于抑制细胞-细胞粘连，特别是血管细胞-细胞粘连。而且，这些化合物可用于抑制血管内皮机能障碍。本专利技术所提供的应用方法是通过向需要治疗的人施用一定剂量的式I化合物或其药用盐或溶剂化物来完成的，所述剂量可以有效地抑制细胞-细胞粘连及其影响。术语“抑制”包括其通常被接受的含义，包括阻止、预防、遏制、减缓、终止或逆转。如此，如果需要的话，本方法包括药物治疗和/或预防性施用。雷洛昔芬是核调节分子，它是本专利技术式I化合物的盐酸盐，其中R1和R2是氢，R2是1-哌啶基。已表明雷洛昔芬结合雌激素受体，它起先被认为是一种具有抗雌激素功能和药性的分子，能够阻遏雌激素激活子宫组织和雌激素依赖性乳癌的能力。实际上，雷洛昔芬确实阻遏雌激素在一些细胞中的作用；但是，在其他细胞类型中，雷洛昔芬与雌激素激活同样的基因，并表现出同样的药性，例如使骨质疏松，血脂过高。结果，雷洛昔芬被认为是具有激动剂-拮抗剂混合特性的抗雌激素物质。雷洛昔芬表现出的独特的作用方式及其与雌激素的差异目前被认为是来自于雷洛昔芬-雌激素受体复合物对不同基因功能的独特的激活和/或抑制作用，该作用与雌激素-雌激素受体复合物对基因的激活和/或抑制作用不同。因此，虽然雷洛昔芬和雌激素利用和竞争同一受体，但二者由基因调节所产生的药理作用是难以预测的，而且是各自不同的。一般说来，将本专利技术化合物与普通的赋形剂、稀释剂或载体一起配制并压成片剂，或制成适于口服的酏剂或溶液，或通过肌肉或静脉内途径施用。该化合物可以透皮施用，也可以制成持续释放的剂型等。本专利技术方法所用的化合物可用已经建立的方法来制备，如美国专利4,133,814、4,418,068和4,380,635所述，在此引入作为参考。一般说来，制备过程开始于一个带有6-羟基和2-(4-羟苯基)基团的苯并噻吩。起始化合物被保护、酰基化、去保护，形成式I化合物。这样的化合物的制备实例见上述美国专利。术语“任意取代的苯基”包括苯基和被C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、羟基、硝基、氯、氟或三(氯或氟)甲基取代一次或两次的苯基。本专利技术方法所用的化合物可以与多种有机和无机的酸和碱形成药用酸和碱加成盐，包括在药物化学中经常应用的生理可接受盐。这样的盐也是本专利技术的一部分。用于形成这样的盐的典型无机酸包括盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、硫酸、磷酸、连二磷酸等。也可以使用从有机酸，比如脂肪族一或二羧酸、苯基取代的链烷酸、羟基链烷酸以及羟基链烷二酸、芳香族酸、脂肪酸和芳香族磺酸获得的盐。这样的药用盐包括乙酸盐、苯基乙酸盐、三氟乙酸盐、丙烯酸盐、抗坏血酸盐、苯甲酸盐、氯代苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、邻乙酰氧基苯甲酸盐、萘-2-苯甲酸盐、溴化物、异丁酸盐、苯基丁酸盐、β-羟基丁酸盐、丁炔-1，4-二酸盐、己炔-1，4-二酸盐、癸酸盐、辛酸盐、氯化物、肉桂酸盐、柠檬酸盐、甲酸盐、延胡索酸盐、羟基乙酸盐、庚酸盐、马尿酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、羟基马来酸盐、丙二酸盐、杏仁酸盐、甲磺酸盐、尼克酸盐、异尼克酸盐、硝酸盐、草酸盐、邻苯二甲酸盐、对苯二甲酸盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、丙炔酸盐、丙酸盐、苯基丙酸盐、水杨酸盐、癸二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、焦硫酸盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磺酸盐、苯磺酸盐、对溴苯磺酸盐、氯代苯磺酸盐、乙烷磺酸盐、2-羟基乙烷磺酸盐、甲磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐、对甲苯磺酸盐、二甲苯磺酸盐、酒石酸盐等。优选的盐是盐酸盐。药用酸加成盐典型地是通过将式I化合物与等摩尔或过量的酸反应形成的。反应物一般于互溶剂如乙醚或苯中进行反应。盐通常在大约1小时至10天内从溶液中析出，并可通过过滤分离，或用常规方法去掉溶剂。通常用于形成盐的碱包括氢氧化铵、碱金属及碱土金属氢氧化物、碳酸盐，以及脂肪族的伯、仲、叔胺、脂肪族二胺。在制备加成盐中特别有用的碱包括氢氧化铵、碳酸钾、甲胺、乙二胺、二乙胺和环己胺。与形成它们的化合物相比，药用盐一般具有更强的溶解特性，因此更适于制成液体或乳剂。药物制剂可以用本领域已知的方法制备。例如，这些化合物可以与常用的赋形剂、稀释剂或载体制成片剂、胶囊剂、悬液剂、粉剂等。适于这些制剂的赋形剂、稀释剂和载体的例子包括填充剂和增量剂，如淀粉、糖、甘露醇和硅衍生物；结合剂，如羧甲基纤维素和其他纤维素衍生物、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮；保湿剂，如甘油；崩散剂，如碳酸钙和碳酸氢钠；阻滞溶解剂，如石蜡；吸收促进剂，如季铵化合物；表面活性剂，如十六烷醇、单硬脂酸甘油酯；吸附载体，如陶土和皂土；润滑剂，如滑石、硬脂酸钙和硬脂酸镁，固体聚乙二醇。这些化合物也可制成酏剂或溶液剂，使之适于口服，或制成适于胃肠外(如肌肉内、皮下或静脉内)给药的溶液。此外，这些化合物也适于制成持续释放的剂型等。这些制剂可以这祥制成，使得它们可能在一段时间内，仅仅或优选地在肠道的特定部位释放出活性成分。包衣、包膜和保护性基质可以由例如聚合物质和蜡制成。根据本专利技术，抑制细胞-细胞粘连或其作用，或本文所公开的任何其他应用所需的式I化合物的具体剂量，依赖于病惰的严重程度、施用途径、以及由主治医师决定的相关因素。一般说来，可接受的有效的日剂量为大约0.1至1000毫克/天，更典型的是大约50至200毫克/天。用这样的剂量对患者施用，每天本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：BW格里勒尔，
申请(专利权)人：伊莱利利公司，
类型：发明
国别省市：