复合脂质用作消化酶混合物药剂中的稳定化添加剂的用途制造技术

本发明专利技术叙述了复合脂质、特别是卵磷脂的用途、它们用作为含有脂酶和蛋白酶、特别是含有胰酶的消化酶混合物的水溶性药剂的稳定化添加剂，以用来对抗由于潮湿的影响使脂水解活性的下降，该消化酶混合物用来制备借助于探针向胃肠道连续输入的水溶液。（*该技术在2017年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及复合脂质作为消化酶混合物的水溶性药剂中的稳定性添加剂的用途，用于对抗由于湿气的作用而引起的脂水解活性的降低。该消化酶混合物含有蛋白酶/脂酶混合物，特别是胰酶，该药剂适于制备水溶液，它借助探针连续地注入到胃肠道内。此外，本专利技术涉及含有脂酶和蛋白酶消化酶混合物，尤其是含有胰酶的消化酶混合物的水溶性药剂。该药剂可经加入复合脂质，以对抗由于湿气而使脂水解活性下降，使药剂变得稳定化。该消化酶适于制备水溶液，它经探针注入到哺乳动物或人的胃肠道中。哺乳动物、尤其是人由于慢性胰腺炎而引起的胰腺病变，胃手术后和肝或胆疾患引起的消化不良，会出现消化酶的缺乏。皆知，这种缺乏现象可用加入非体内本身含有的胰酶的消化酶，例如胰酶、尤其是胰蛋白酶的混合物来治疗，该胰蛋白酶可任选地含在脂酶添加物中。胰酶常规以固体剂型口服应用。口服时酶混合物发生不可逆地变性，是由于在胃中的胃酸和蛋白水解酶如胃蛋白酶的作用所致，因而需要用对胃液耐受的外壳包住酶混合物。这样的包封可使酶混合物原封不动地经过胃而到达作用部位十二指肠，在十二指肠处，由于中性或弱碱性环境，使保护层破裂，酶释放出来。口服这样的酶如同健康人体内固有的胰酶那样，可发挥酶促作用，尤其是淀粉酶、脂水解酶以及蛋白水解酶。在德国专利DOS 42 273 854中例如叙述了用对胃液耐受的包盖膜制成固态的胰酶微粒。对于消化功能不全、尤其是长时间处于消化功能不全的卧床患者，例如慢性胰腺病患者，希望在长时间内服用液体剂型，例如经探针连续用药的方式，以代替固体剂型。含有胰酶的消化酶混合液的剂型迄今尚没有供应，系因这样的酶混合液长时间放置是不稳定的。尤其是在混合物中含有的脂酶由于混合物中含有的蛋白酶如胰蛋白酯或糜蛋白酶在水的存在下被水解而破坏，使脂酶活性迅速下降。因此，根据外界条件(温度、pH值)，水性胰酶制剂在较短时间内严重丧失了脂酶活性。为了适于经探针连续向患者胃肠道给药，含有脂酶和蛋白酶的消化酶混合物的、尤其是含胰酶制剂的消化酶混合物的水溶液在较长时间例如8小时内应是稳定的。特别是在溶液中不能生成或含有会堵塞针头的颗粒。对这样的溶液的重要要求是，在消化酶中含有的全部酶要在用药的过程中尽可能保持高的和不变的活性。此外，为了胃肠道内连续用药，必需用这样适宜的溶液，它不得有细菌生长，例如在防止细菌生长的环境下保存，优选用灭菌方法。因此，本专利技术的目的是，提供含有脂酶和蛋白酶的水溶性消化酶混合物的药剂，它在潮湿的影响下是稳定的，不会丧失脂质水解的活性。这种药剂在水性介质中可溶，并长时间放置是稳定的。本专利技术涉及复合脂质作为稳定化添加剂的应用，用于在含有脂酶和蛋白酶的、特别是含胰酶的消化酶混合物的水溶性药剂中对抗在潮湿影响下脂水解活性的降低，消化酶混合物适用于制成可借助探针连续灌入胃肠道中的水性药剂。本专利技术还涉及稳定化了的消化酶混合物的水溶性药剂。本
技术实现思路
还有为制备适于探针连续给药的消化酶混合物水溶液的药盒。本专利技术适于作为稳定化添加剂的复合脂质一般不溶于丙酮。尤其是含磷的和无碳水化合物的磷脂以及含碳水化合物的且不含磷的糖脂，以及它们的混合物。磷脂或含有磷酸和糖脂的混合物有利地适用于此。可用作按本专利技术对含有脂酶和蛋白酶的、特别是胰酶制剂的消化酶混合物进行稳定化的添加剂的磷脂，尤其宜用具有药用阳离子的、通式I的阴离子盐 式中R1为氢或具有10-25个碳原子的烷酰基，其烷基链可任选含有1-4个双键；R2为氢或具有10-25个碳原子的烷酰基，其烷基链可任选含有1-4个双键；或当R1不是氢时，R2也可是氢；R3是氢或低碳烷基，烷基可被氨基、低碳三烷铵基、在带有氨基的碳原子上结合的羧基或者被羟基取代的环烷基等取代；R4是氢或具有10-25个碳原子的烷基，烷基上可任选地含有1-4个双键；A为氧或NH。作为药用阳离子，宜用铵离子、碱金属-或碱土金属阳离子，优选用钠、钾或钙，以及其它生理相容的一价或多价阳离子。若R3含有氮原子，则可形成季铵离子，后者也可作为阳离子，以致形成外部不带电荷的内盐。若式I化合物中R1和/或R2是烷酰基，则可为直链或支链，并且通常是直链的、含有10-25个、优选为16-20个碳原子的酰基。烷酰基必要时可含有至多4个双键。烷酰基尤其是长链脂肪酸如神经酸、木蜡酸、棕榈酸、棕榈油酸、硬脂酸、油酸、亚油酸、亚麻酸、花生酸或花生四烯酸的基团。若取代基R3代表或含有低碳烷基，低碳烷基可为直链或支链的，含1-4个、优选1-2个碳原子。若R3为羟基取代的环烷基，则它可为含3-6个碳原子的环，其上可被1个或多个羟基取代。优选的是该环烷基含5-6个碳原子的环烷基，它常可被羟基取代。基团R3O优选为羟基或被磷酸根酯化的一元或多元醇所产生的烷氧基，该一元或多元醇选自氨基乙醇，胆碱，丝氨酸，甘油和肌醇。若基团R4为烷基，它可为直链或支链的，通常为含有10-25个、优选为12-20个，尤其是15个碳原子的直链烷基。该烷基链还任选地含有最多4个、优选2个、尤其是1个双键。基团A为氧或NH-基。用作磷脂的优选为磷脂酸(1，2-二酰基-sn-丙三醇-3-磷脂酸，磷脂酰胆碱(1，2-二酰基-sn-丙三醇-3-磷酰胆碱)，磷脂酰乙醇胺(1，2-二酰基-sn-丙三醇乙醇胺)，磷脂酰丝氨酸(1，2-二酰基-sn-丙三醇-3-磷酰丝氨酸)和磷脂酰肌醇(1，2-二酰基-sn-丙三醇-3-磷酰肌醇)，且当这些磷脂来源于动物例如鸡蛋时，还为鞘磷脂和这些化合物的混合物。所提及的1，2-二酰基磷脂在一定的条件下、如磷脂酶的酶促影响下，可部分地水解。根据磷脂酶的性质，可使1，2-二酰基磷脂中的R1、R2、R3或-被氢置换。当磷脂分子中上述至少一个基团被水解后，则生成所谓的溶血磷脂，尤其是溶血磷脂酰胆碱，溶血磷脂酰乙醇胺，溶血磷脂酰肌醇，溶血磷脂酰丝氨酸和溶血磷脂酸。这些溶血磷酸也适用作为本专利技术的添加剂，用来稳定含有脂酶和蛋白酶、特别是胰酶制剂的消化酶混合物。用作糖脂的可以是植物中存在的式II的所谓植物糖脂及其混合物 式中R5和R6各自独立地为具有10-25个碳原子的烷酰基，烷基链上可任选含有1-4个双键；或者R5和R6是氢，但R5和R6不能同时都是氢；R7是单-或双糖基，糖选自D-果糖、D-半乳糖、D-葡萄糖和D-甘露糖。若式II化合物中R5和R6为烷酰基时，可为直链或支链的，通常是含10-25个碳原子、优选为16-20个碳原子的直链烷酰基。烷酰基可任选地含有至多4个双键。用作烷酰基的尤其是长链脂肪酸，如棕榈酸，棕榈油酸，硬脂酸，油酸，亚油酸，亚麻酸或花生酸。R7基为单糖或双糖基，是由D-半乳糖、D-葡萄糖、D-甘露糖或D-果糖等糖分子组成，R7尤其优选为D-半乳糖(即单半乳糖基-甘油二酯，MGDG)或二半乳糖(即二半乳糖基-甘油二酯，DGDG；1，2-二酰基-〔α-D-半乳糖基(1→6)-β-D-半乳糖基(1→3)〕-sn-丙三醇)。通式I的磷脂和通式II的糖脂分子中丙三醇主链的中间碳原子可为手性中心，可呈R-或S-构型。本专利技术的式I和/或式II的化合物可以以其单个的立体异构形式及其相应的混合物形式应用。按本专利技术，为了对含有脂酶和蛋白酶、特别是含有胰酶的消化酶混合物的药剂进行稳定化，宜于用这样的脂质混合物它们可以从自然界本文档来自技高网...

【技术保护点】
复合脂质的用途，用作为在含有脂酶和蛋白酶的消化酶混合物的水溶性药剂中对抗在湿气的影响下脂水解活性降低的稳定化添加剂，该消化酶混合物适于制备用探针向胃肠道连续给药的水溶液。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：M加勒，
申请(专利权)人：索尔瓦药物有限公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]