喹唑啉酮类化合物在制药中的用途制造技术

本发明专利技术为一种用来调节肾小球系膜细胞的增殖的组合物，该组合物包括在一定剂量式Ⅰ的化合物，其中：Ｒ↓［１］为一组含氢，卤素，硝基，苯并，低级的烷基，苯基及低级烷氧基基团；Ｒ↓［２］为一组含有羟基，乙酰氧基，及低级烷氧基基团；Ｒ↓［３］为一组含有氢，及低级链烯氧－羰基基团；上述化合物可有效地调节肾小球系膜细胞的增殖。（*该技术在2015年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及含有喹唑啉酮的组合物。更具体地讲，本专利技术涉及一种调节肾小球系膜细胞增殖组合物，其中其有效成分为喹唑啉酮类衍生物。在1967年批准美国专利3,320,124中就有有关使用喹唑啉酮类衍生物治疗球虫病的描述及权利要求。卤夫酮，也称7-溴-6-氯-3-{3-(3-羟基-2-哌啶)-2-氧代丙基}-4(3H)-喹唑啉酮是首先由AMERICANCYANAMID COMPANY在上述的专利中描述并做权利要求的，该化合物是上述专利优选的化合物，并且也是专利中描述及权利要求的衍生物中商品化的一种化合物。随后，U.S.重新批准的专利26,833及U.S.专利4,824,847；4,855,299；4,861,758及5,215,993中都涉及卤夫酮治疗球虫病的特性，U.S.专利4,340,596还认为卤夫酮也可用来治疗泰累尔梨浆虫病。1991年，本专利技术的其中一个专利技术者发表文章认为如按照治疗球虫病的剂量给家禽服用卤夫酮可见胶原合成减少，皮肤张力减低，并认为是皮肤损伤的重要成因。另外，在细胞水平还发现卤夫酮可通过影响禽类皮肤成纤维母细胞抑制胶原的合成。然而，在U.S.专利3,320,124中并没有谈到，认识或考虑到卤夫酮或者相关的喹啉唑酮类衍生物可有效地治疗纤维化疾病。原发性或者继发性纤维化疾病包括有如系统性硬化症，移植物抗宿主疾病(CVHD)，肺及肝脏纤维化以及许多种类不同的自身免疫性疾病，这类疾病均有结缔组织过度增生，从而破坏正常组织结构及功能，这类疾病最好以细胞功能紊乱来解释，其中主要的表现为过多的胶原沉积。目前认为，绝大多数有关纤维化疾病的治疗都是无效的，并且这些药物对于阻止病程进展效果甚微。为了减少细胞间隙胶原沉积已经进行了许多尝试。众所周知进行性的纤维增殖性疾病表现为结缔组织的过度生成，其结果是导致正常组织的结构及功能破坏。鉴于在纤维化疾病中胶原所起的关键作用，所以一直尝试着能发现可以抑制胶原聚集的药物。这类药物可以通过调节前胶原多肽链的合成，或者抑制某些特异的翻译后反应来抑制细胞外胶原纤维的形成，或者改变胶原聚集的性质。尽管胶原在维持组织完整性及各种疾病的发病过程中起重要作用，但是抑制胶原合成的制剂却很少。有研究使用细胞毒药物来试图减缓产生胶原纤维成纤维母细胞的增殖速度，其中秋水仙碱可减缓胶原向细胞外基质的排泌，另外还有胶原代谢反应中一些关键酶的抑制剂。但不幸的是，这些胶原抑制剂为非特异性，所以可因抑制其它类型的活性胶原分子的合成，如经典补体途径中的Clq，神经-肌肉结合终末板处的乙酰胆碱酯酶，胶固素及肺表面活性脱辅蛋白质而具有较严重的毒副作用。抑制胶原合成的其它药物，如硝苯吡啶及苯妥英，也可抑制其它蛋白质的合成，并非特异性地对胶原合成阻断。。胶原交联抑制剂，如B-氨基-丙腈，虽然也用来作为抗纤维化制剂，但也是非特异的。由于弹性蛋白，另一种结缔组织纤维蛋白，也是互相交联的，所以长期使用这类制剂可引起山黧豆中毒综合症并干扰弹性组织。另外交联的抑制作用只是次要的，而且胶原的过度生成也要大于胶原酶对其的降解。在最近的专利申请中，编号为08/181,066的U.S.专利申请对一种治疗患有纤维化疾病病人的治疗方法进行了描述并做了权利要求，该方法包括给病人服用一种有药理有效量的式I药理活性化合物 其中R1为一组含有氢，卤素，硝基，苯并，低级烷基，苯基及低级烷氧基基团；R2为一组含有羟基，乙酰氧基，及低级烷氧基基团；R3一组含有氢，及低级链烯氧-羰基基团；上述的化合物可抑制I型胶原的合成。经过进一步的研究和发展，已经发现卤夫酮可以被用来调节肾小球系膜细胞的增殖。另外，在U.S.专利3,320,124中所描述并做权利要求的其它喹唑啉酮类衍生物也有类似的特性。这样，依照本专利技术，现提供了一种组合物，其可用来调节肾小球系膜细胞的增殖，该组合物包括有一定量的式I的化合物 其中R1为一组含有氢，卤素，硝基，苯并，低级烷基，苯基及低级烷氧基基团；R2为一组含有羟基，乙酰氧基，及低级的烷氧基基团；R3一组含有氢，及低级链烯氧-羰基基团；上述化合物可有效地调节肾小球系膜细胞的增殖。本专利技术提供了一种治疗患有肾小球系膜细胞增殖性疾病的方法，该方法主要是给病人服用一种药理有效量的式I药理活性化合物 其中R1为一组含有氢，卤素，硝基，苯并，低级烷基，苯基及低级烷氧基基团；R2为一组含有羟基，乙酰氧基，及低级烷氧基基团；R3一组含有氢，及低级链烯氧-羰基基团；上述化合物可有效地调节肾小球系膜细胞的增殖。在本专利技术优选实施方案中，所述化合物为卤夫酮。在编码为08,181,066的U.S.专利申请中已明确地证实了本专利技术所述的化合物可有效地治疗纤维化疾病，如硬皮病及移植物抗宿主疾病。这也排除了一些没有根据的怀疑，诸如化合物在起效前可能已经失活；化合物可能到达不了靶区域；或者也可能因为化合物的其它特性使其不适合用于体内。然而，上述的这些可能性已被下述的事实完全排除，即同一种化合物可有效地治疗两种因胶原过多沉积所致的纤维化疾病如硬皮病及GVHD，这样上述的U.S.专利申请的结论将做为文献加到本文中。有关本专利技术的新发现，局部和阶段性的肾小球硬化症(FSGS)只是一种肾小球损伤的组织学描述，这种疾病通常伴有蛋白尿及进行性的肾功能减退。起初，FSGS仅是在死于末期肾衰的病人中有描述。近年来发现，FSGS是一系列全身性及肾脏疾病在肾小球上表现的最终的共同途径。这些情况包括正常的老化及糖尿病性肾病。许多不相关的损伤刺激均可引起FSGS，开始为小球系膜肿胀及肾小球硬化，在经过很长时间发展成为肾死亡，对于研究肾脏疾病的发展，FSGS损伤的动物模型是非常重要的也是使用最多的。FSGS损伤与动脉粥样硬化的许多方面都有相似之处。在两者中参与的细胞均为血管内皮细胞及其下面的血管平滑肌细胞(VSMC)，或者肾脏相应的细胞球系膜细胞。后者的细胞类型从起源上，镜下解剖结构上，及组化特性上都是密切相关的。此外，这些细胞在功能上也具有类似的特性，其中包括有血管紧张素II受体；对一些介质的钙依赖收缩反应，及对血小板和巨噬细胞衍化产物增殖性反应。正象M.Kashgarian和R.B.Sterzel在“The Pathobiology ofthe Mesangium，”Am.，J.Kid.Dis.，Vol.41，pp.524-529(1992)中所述的肾及血管硬化的发展都受高血压及血管刺激，高脂血症，以及凝血链锁反应激活的影响。如上所述，现已发现卤夫酮为一种人类肾小球系膜细胞增殖的强有力的抑制剂，有关这方面下面还将做进一步地阐述。现以知道，肾小球系膜构成了肾小球的轴向空间，其由系膜细胞-即肾小球细胞群中的第三种类型的细胞群(其它两种细胞的类型分别为内皮细胞及上皮细胞)，和系膜基质组成。系膜细胞的位置并不固定，其可通过网状内皮细胞与肾小球毛细血管腔相接触。这样系膜始终被分子及滤过的残余物充满。这些残余物可有致炎免疫复合物或者激活系膜细胞增殖及改变有关产生基质的分泌表型的循环细胞因子。系膜细胞外基质增多所致的系膜增殖可以早于或者伴随肾小球硬化的过程。此外，系膜细胞的增殖及/或者系膜基质的增多是诸如狼疮型肾炎，IgA型肾病，Hennoch-Schoenlein紫癜，以及膜增本文档来自技高网...

【技术保护点】
用于调节系膜细胞增殖的组合物，其包含一定量的式Ⅰ化合物：＊＊＊ Ⅰ其中：Ｒ↓［１］为一组含有氢，卤素，硝基，苯并，低级烷基，苯基及低级烷氧基基团；Ｒ↓［２］为一组含有羟基，乙酰氧基，及低级烷氧基基团；Ｒ↓［３］一组含有氢 ，及低级链烯氧－羰基基团；上述化合物可有效地调节肾小球系膜细胞的增殖。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：A纳格勒，S斯拉温，I乌洛达吾斯基，M皮尼斯，
申请(专利权)人：以色列农业部农业研究组织，哈达西特医药研究服务与发展公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]