减小非椎骨骨折危险的方法技术

一种减小骨质疏松妇女非椎骨骨折危险性的方法，其中包括施用有效量的阿仑膦酸盐或其可药用的盐。（*该技术在2016年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
专利技术概述本专利技术涉及一种通过施用有效量的阿仑膦酸盐(alendronate)(一种二膦酸盐)减小绝经后妇女非椎骨骨折危险的方法。
技术介绍
骨质疏松是一种代谢疾病，其特征是与年龄有关的骨骼质量及强度减小。这种疾病主要影响绝经后的妇女，但也会影响老年的男人。骨质疏松最常见的临床表现是脊椎、髋及腕部骨折。与骨质疏松有关的骨折是很常见的，在65岁以上的妇女中，发病率为约27％，而年龄超过80岁的妇女，发病率约为60％。在患有骨质疏松的妇女中，髋骨骨折特别常见，绝经后的妇女的发病率多达20％。髋骨骨折会有很严重的后果，曾观察到在住院后六个月内死亡率高达20％。目前采用了一些疗法来预防和治疗骨质疏松，这包括激素替代(雌激素)、降钙素、羟乙二磷酸盐(一种二膦酸盐)、异丙氧黄酮、氟化物、维生素D和钙。治疗的程度在世界范围内各不相同。虽然曾报道过某些上述的治疗剂可以提高骨矿物质密度(BMD)，但是在提高的BMD与非椎骨骨折减少之间没有肯定的相关关系。尽管低的BMD与骨折率增高有关，但是高的BMD未必与骨折减少相关，尤其是对于非椎骨骨折。例如，氟化物已表现出能提高BMD，但髋骨骨折的比率也增加。
技术实现思路
根据本专利技术现已发现，施用阿仑膦酸盐(4-氨基-1-羟基亚丁基-1，1-二膦酸盐)有助于减小骨质疏松的绝经后妇女发生非椎骨骨折的危险。另外，长期施用阿仑磷酸盐能持续减小这种危险性，甚至危险性更低。因此，本专利技术提供了一种通过使骨质疏松的妇女服用有效量的阿仑膦酸盐或其可药用盐来。本专利技术的另一目的是通过相当长期地施用有效量的阿仑膦酸盐或其可药用盐来减小髋和/或腕骨骨折的危险。现已令人惊奇地发现，若是相当长期地施用有效量的阿仑膦酸盐，非椎骨骨折的发病率可以减小。与安慰剂组相比，非椎骨骨折危险性的减小估计为至少约20％，优选为至少约25％，更优选至少约29％。特别令人惊奇的是非椎骨骨折的危险率(与安慰剂组相比)在服药三年后比服药一或二年后更低。根据本专利技术，还发现由于施用阿仑膦酸盐而观察到的骨矿物质密度的提高与非椎骨骨折的减少确实相关。这表明，若是相当长期地施用阿仑膦酸盐，则不仅减小骨骼吸收的速率，而且会正面地起作用，形成增强的骨骼。接受本专利技术阿仑膦酸盐的妇女患有骨质疏松症，即，其骨矿物质密度(BMD)比绝经前妇女的正常值低至少约2或2.5标准偏差。附图说明图1是按实施例2中所述用寿命表法计算出的到第一次发生非椎骨骨折的累积幸存时间函数。数据是5次分别的临床研究的汇总结果。在三年结束时，与治疗有关的差别在统计学上是显著的。在整个说明书和权利要求中使用以下定义“有效量”意指至少是为减小骨折危险所需的阿仑膦酸盐的量，但少于产生毒性的量。“相当长期”是指时间长得足以使患者骨骼的骨矿物质密度(BMD)和强度提高，从而更抗骨折，一个典型的“相当长期”是一段长时间，超过两年，最好是至少约三年，“基本上每天”是指计划每日服药，但是患者可能偶然无意地漏掉用药，因此总的效果与患者每日用药时观察到的没有差别。“老年”是指年龄等于或大于65岁“非老年”是指年龄小于65岁。“PYR”是指处于危险期的人年数，由一批患者的人数乘以试验的年数计算得到。阿仑膦酸盐可以按照美国专利5,019,651、4,992,007和美国专利申请08/286,151(1994年8月4日提交)中的任何一种方法制备，上述文献均在本文中引用作为参考。阿仑膦酸盐的可药用盐包括碱金属(如钠、钾)和碱土金属(如钙)盐，无机酸(如盐酸)的盐，以及有机酸(如柠檬酸和氨基酸)的盐。优选钠盐形式，特别是单钠盐三水合物形式。本专利技术化合物可以以口服剂型服用，例如片剂、胶囊剂(均包括持续释放或定时释放制剂)、丸剂、粉剂、粒剂、酏剂、糊剂、酊剂、悬浮剂、糖浆剂、可溶形式及乳剂。它们同样可以以静脉内(快速浓注或输注)、腹膜内、皮下或肌内用药的方式给药，全都采用药学领域普通技术人员所熟知的形式。有效而无毒性量的所需化合物可以作为预防骨折的药剂使用。为了能看到效果，患者最好是相当长期地基本上每天服用阿仑膦酸盐。这意味着患者在治疗期间内至少一半天数里服用阿仑膦酸盐，治疗要持续至少一年，最好更长，达到和超过三年或更长。在一项优选的实施方案中，患者基本上每天服用阿仑膦酸盐，至少治疗三年以体验最大的收益。可以想见，接受如此长期治疗的患者可能会在偶然的几段时间里未服用阿仑膦酸盐，但是因为阿仑膦酸盐在骨骼中的活性期长，所以这种情况已考虑在本专利技术的范围内，只要患者在前六个月内的至少一半天数里服用了阿仑膦酸盐。另外、以循环的方式施用阿仑膦酸盐也属于本专利技术的范围，即，患者可以服用阿仑膦酸盐一段规定的时间，即一个月，然后可以在第二段时间里停服阿仑膦酸盐(示以用或者不用另外的骨生长促进药物或抑制骨吸收药物和/或激素治疗)，随后再恢复阿仑膦酸盐治疗。采用所述方法时的剂量范围可根据多种因素选择，包括患者的类型、年龄、体重、性别和医疗情况；要治疗的病症的严重程度；用药途径；患者的肾与肝功能；以及所用的具体化合物或其盐。普通的专业医师或临床医师容易确定和处方为防止骨折所需的药物有效量。在用于防止骨折时，本专利技术的口服剂量应为每公斤体重每天0.05-约1.0毫克(0.05-1.0mg/kg/天)。人的优选口服剂量可以是在有效治疗期内日总剂量约2.5-50毫克/天，优选的用量为2.5、5、10或20毫克/天。剂量可以在一段时间内改变，例如，患者可以在治疗期间(例如二年)接受高剂量，如20毫克/天，随后用较低的剂量，如5毫克/天。或者是，也可以服用低剂量(即约5毫克)更长的时间以达到类似的有利效果。阿仑膦酸盐可以以每日一次或多次的方式用药。最好是在无食物时服药，优选在用饭(如早餐)前半小时至2小时服药以便充分吸收。在本专利技术的方法中，活性组分通常与合适的药物稀释剂、赋形剂或载体(本文中统称为“载体物质”)以混合物的形式给药，这些载体物质根据计划用药的方式，即，口服片剂、胶囊、酏剂、糖浆等，按照常规的药学操作适当地选择。例如，对于以片剂或胶囊形式口服给药来说，活性组分可以与口服用的无毒可药用惰性载体相混合，这些载体是例如乳糖、淀粉、蔗糖、葡糖糖、甲基纤维素、硬脂酸镁、甘露醇、山梨醇等；对于以液体形式口服给药来说，口服的药物成分可以与任何口服用的无毒可药用惰性载体混合，这些载体是例如乙醇、甘油、水等。另外，在愿意或者需要时，还可以向活性组分与惰性载体物质的混合物中掺入合适的粘合剂、润滑剂、崩解剂和着色剂。合适的粘合剂可以包括淀粉，明胶，天然糖如葡萄糖、无水乳糖、自由流动的乳糖、β-乳糖和玉米甜味剂，天然和合成的胶如阿拉伯胶、黄蓍胶或藻酸钠、羧甲基纤维素、聚乙二醇、蜡、交联的羧甲基纤维素钠等。在这些剂型中使用的润滑剂包括油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。一种特别优选的片剂制剂是美国专利5,358,941中提到的那种片剂，该专利在本文中引用作为参考。本专利技术方法中使用的化合物也可以与作为靶向药物载体的可溶性聚合物偶合。这些聚合物可以包括聚乙烯吡咯烷酮，吡喃共聚物，聚羟基丙基-甲基丙烯酰胺等。五次临床试验的总结分析表明，阿仑膦酸盐在相当长期服用时能减小非椎骨骨折的危险。例如，在接受阿仑膦酸盐的患者中，三年后估计的累积骨折发生率为9.本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：A·C·桑托拉，D·B·卡尔夫，D·R·夏皮罗，W·J·波尔维诺，D·E·汤普森，A·J·耶茨，
申请(专利权)人：麦克公司，
类型：发明
国别省市：