抗真菌剂及其化合物和它们的制备方法技术

药用组合物，它含有下式（Ⅰ）表示的Ｒ－（＋）－（Ｅ）－［４－（２－氯苯基－１，３－二硫杂环戊烷－２－亚基］－１－咪唑基乙腈或Ｒ－（－）－（Ｅ）－［４－（２，４－二氯苯基－１，３－二硫杂环戊烷－２－亚基］－１－咪唑基乙腈或它们的可药用盐作为活性成分，以及可药用载体或稀释剂， ＊＊＊ （Ⅰ） 其中Ｒ表示氢原子或氯原子。（*该技术在2016年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及抗真菌剂、使用该抗真菌剂预防或治疗真菌病的方法、它们的新的旋光活性衍生物和盐以及制备该衍生物的方法。
技术介绍
已知各种唑类化合物具有抗真菌活性。例如JP-A-60-218387公开了下式(a)表示的咪唑类化合物(本文采用的术语“JP-A”是指“未审查的公开日本专利申请”) 另外，JP-A-62-93227公开了用作抗真菌剂的化合物。再有，JP-A-2-275877公开了上述咪唑类化合物中有旋光活性的特定化合物对须发癣菌的抗真菌活性是其外消旋化合物的约1.4倍。专利技术描述本专利技术的目的是提供包含与其外消旋化合物相比具有更卓越抗真菌活性的旋光活性化合物的抗真菌剂。本专利技术的另一个目的是提供旋光活性化合物、制备它们的方法和使用它们的方法。本专利技术的这些和其它目的可通过含有作为活性成分的以下式(I)表示的R-(+)-(E)--1-咪唑基乙腈(下文称为“化合物(A)”)或R-(-)-(E)--1-咪唑基乙腈(下文称为“化合物(B)”)或它们的可药用的盐，以及可药用的载体或稀释剂的药用组合物来实现 其中R表示氢原子或氯原子。另外，本专利技术的这些和其它目的可通过化合物(B)或其盐来实现。再有，本专利技术的这些和其它目的可通过制备化合物(B)的方法来实现，该方法包括将下式(II)表示的具有旋光活性的甘醇衍生物或其等同物与下式(III)表示的化合物反应来实现， 式II中X1和X2相同或不同，各自表示甲磺酰氧基、苯磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基或卤原子， 式III中M表示碱金属原子。此外，本专利技术的这些和其它目的可通过预防或治疗真菌病的方法实现，该方法包括给需此预防或治疗的人或动物服用药学上有效量的化合物(A)或化合物(B)，或者它们的可药用盐；以及可药用载体或稀释剂。此外，本专利技术的这些和其它目的可通过应用化合物(A)或化合物(B)，或者它们的可药用盐制备药用组合物来实现。实现专利技术的最佳方案具体的化合物(A)和化合物(B)如下所示。化合物(A) 化合物(B) 本专利技术人发现，式(I)表示的化合物(A)或(B)和它们的可药用盐，即(R)-对映体对皮肤真菌，尤其是高敏感菌株的抗真菌活性比它们的外消旋混合物要高数倍，并且在任何文献中未曾记载过的化合物(B)是新化合物，与其外消旋混合物相比具有卓越的未曾预料到的抗真菌活性。因而，完成了本专利技术。化合物(A)和(B)尤其对红色发癣菌是高度敏感的。它们的抗真菌活性是其外消旋混合物的2-4倍。化合物(A)可通过例如JP-A-2-275877中所述方法制备。化合物(B)可采用下述方法制备。 式中X1和X2相同或不同，各自表示甲磺酰氧基、苯磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基或卤原子；M表示碱金属原子。X1和X2表示的卤原子的实例包括氟原子、氯原子、溴原子和碘原子。M表示的碱金属原子的实例包括锂、钠和钾。即，化合物(B)可以按JP-A-2-275877所述的相同方法，通过将式(II)表示的(S)构型的旋光活性的甘醇衍生物或其等同物与式(III)表示的二硫醇盐反应来制备。式(III)表示的二硫醇盐可通过下面所示的1-氰甲基咪唑与二硫化碳在碱存在下于惰性溶剂中反应来制备。 式中M如上述所定义。任何惰性溶剂均可用于上述反应，只要它们不抑制反应的进行。它们的实例包括醇类(如甲醇、乙醇、异丙醇)，极性溶剂(如二甲亚砜(DMSO)、二甲基甲酰胺、乙腈)，水和它们的混合溶剂。碱的实例包括碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠和氢氧化钾。它们可以固体或在惰性溶剂中的溶液形式使用。碱的量(mol)是1-氰甲基咪唑的量(mol)的2-8倍，优选为4-6倍。可使用与1-氰甲基咪唑等摩尔或过量的式(II)化合物。反应温度在0-100℃，优选为约室温。反应时间在0.5-24小时。所得的化合物是几何异构体E和Z的混合物，所需的式(I)的E-异构体可通过例如硅胶柱色谱、分级结晶进行分离和纯化。采用分级结晶和重结晶进行纯化的溶剂包括乙醇、乙酸乙酯、乙醚、己烷、丙酮和它们的混合溶剂，但不限于此。式(II)表示的具有旋光活性的原料化合物可通过已知的下述方法1-3制备。方法1 式中X1和X2如上述所定义。即，它们可通过(S)-1-(2，4-二氯苯基)乙烷-1，2-二醇(由2，4-二氯苯乙烯通过已知方法获得)与适宜的卤化试剂(如亚硫酰氯、三溴化磷、四氯化碳/三苯基膦)或活化试剂(如甲磺酰氯、甲苯磺酰氯、苯磺酰氯)反应制备。方法2 式中X表示氯原子或溴原子；并且X2如上述所定义。如上所示，其中X1是氯原子或溴原子的式(II)化合物(即式(IIa)化合物)可通过下述方法制备使(R)-1-(2，4-二氯苯基)苯乙烯氧化物(由2，4-二氯苯乙烯通过已知方法获得)与卤化氢试剂反应制备式(IV)卤代醇，然后该卤代醇与适宜的卤化试剂(如亚硫酰氯、三溴化磷、四氯化碳/三苯基膦)或活化试剂(如甲磺酰氯、甲苯磺酰氯、苯磺酰氯)反应。方法3其中X2是氯原子或溴原子的式(II)化合物(即式(IIb)化合物)可通过下述方法3制备。 式中X表示氯原子或溴原子；并且X1如上述所定义。即，所需化合物可通过式(V)卤代醇(可由2，4-二氯苯甲酰甲基卤通过已知方法合成)与适宜的卤化试剂(如亚硫酰氯、三溴化磷、四氯化碳/三苯基膦)或活化试剂(如甲磺酰氯、甲苯磺酰氯、苯磺酰氯)反应制备。本专利技术的组合物是抗真菌剂，可用于治疗人或动物的真菌感染。例如可使用它们治疗由如发癣菌属、念珠菌属和曲霉属真菌引起的局部真菌感染、粘膜真菌感染和全身性真菌感染。化合物(A)、化合物(B)和它们的可药用盐各自可单独使用或以包含化合物和可药用载体或稀释剂的组合物形式使用。可将它们配制成适于口服或非口服的制剂，例如液体制剂、片剂、乳剂、软膏剂、霜剂、洗剂和泥敷剂。给药量可以是按照年龄、体重和给药形式确定的任一常用剂量，但对成人的普通治疗剂量为每日每公斤体重一般至少为0.05mg，优选为0.5-50mg；可每日给药一次或分数次给药。例如以局部给药形式的局部治疗，则活性成分的浓度优选为至少0 001％，更优选为0.1-2％。治疗量优选为30-100mg/cm2。本专利技术的抗真菌剂可与其它抗真菌药物或抗菌药物，例如两性霉素B、曲古霉素、宛氏菌素(varitotin)和克霉唑混合使用。实施例本专利技术现通过下面的实施例、参考实施例、制剂实施例和试验实施例得以更详细地说明，但应该清楚，它们并不对本专利技术构成限制。除非另外说明，所有的百分数均为重量百分数。实施例1通过方法3制备化合物(B)1-(a).(S)-1-(2，4-二氯苯基)-2-溴乙醇的制备 向5ml无水四氢呋喃(THF)中加入300mg(S)-3，3-二苯基-1-甲基四氢-1H，3H-吡咯并氧氮硼杂环戊烯，然后在-20℃下滴加8ml1.0M硼烷-THF溶液。在同样温度下，再滴加2.7g 2，4-二氯苯甲酰甲基溴的8ml THF溶液。将所得混合物加热到室温，然后搅拌3小时。之后，加入10ml甲醇以分解过量硼烷，然后将反应混合物倾入水中，用乙醚萃取。有机层用水洗涤并经无水硫酸镁干燥。减压蒸除溶剂，残余物经硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/正己烷＝1/3)得到2.5g所需产物，旋光纯度为80％对映体过量。1-(b).(S)-甲磺酸酯的制备 在30ml二氯甲烷中溶解1.6g(S)-1-(本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：児玉浩宜，庭野吉己，金井和夫，吉田正德，
申请(专利权)人：日本农药株式会社，
类型：发明
国别省市：