口服给药的雷怕霉素制剂制造技术

本发明专利技术提供了雷怕霉素固体剂量单位，该剂量单位含有一个内核和一层糖衣，所述糖衣含有雷怕霉素、一种或多种表面改性剂、一种或多种糖、以及可选的一种或多种粘合剂。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及含有雷怕霉素或雷怕霉素的药学上可接受的盐的口服给药制剂，该制剂用于诱导免疫抑制作用及用于治疗移植排斥反应、宿主抗移植物的疾病、自体免疫疾病、炎症、固体瘤、真菌感染、成人T细胞白血病/淋巴瘤和过度增生性血管功能障碍。雷怕霉素是一种大环内酯类抗菌素，产生于吸湿链霉菌，人们首先发现的是其作为抗真菌剂的活性。它对真菌、如白色念珠菌和石膏样小孢霉的生长具有不利影响。Surendra Sehgal等人在1975年12月30日公开的美国专利3,929,992号中对雷怕霉素及其制剂和抗菌活性进行了描述。1977年，Martel，R.R.等人在《加拿大生理药理学杂志》55，48-51(1977)中报道了雷怕霉素对实验性变应性脑炎及佐剂关节炎具有免疫抑制活性。1989年，Calne，R.Y等人在《柳叶刀》1989(2)227、Morris，R.E.与Meiser，B.M.在《医药科学研究》1989(17)609-610中分别报道了雷怕霉素对体内同种移植排斥反应的抑制作用。以后还有大量文章论述了雷怕霉素的免疫抑制作用和排斥抑制活性，而对雷怕霉素在抑制人体移植排斥反应中的用途也已展开了临床研究。单用雷怕霉素(美国专利4,885,171)或与溶链菌结合使用(美国专利4,401,653)已表明具有抗肿瘤活性。R.Martel等人(《加拿大生理药理学杂志》55，48(1977))公开了雷怕霉素对实验性变应性脑脊髓炎模型有效(一种多发性硬化症模型)；对佐剂关节炎模型有效(一种类风湿性关节炎模型)；以及可有效抑制Ig-E样抗体的生成。雷怕霉素的免疫抑制作用已公开在FASEB 3，3411(1989)中。其它的大环分子环孢菌素A与FK-506也已表明是有效的免疫抑制剂，因此用于预防移植物排斥反应(FASEB 3，3411(1989)；FASEB 3，5256(1989)；R.Y.Calne等，《柳叶刀》1183(1978))。雷怕霉素已表明可抑制哺乳动物移植排斥反应(美国专利5,100,899)。雷怕霉素及其衍生物和药物前体也已表明可用于治疗肺部炎症(美国专利5080899)，系统性红斑狼疮(美国专利5078899)，免疫性炎性皮肤病、如牛皮癣(美国专利5286730)，免疫性肠部炎症(美国专利5286731)、眼部炎症(美国专利5387589)，过度增生性血管功能障碍、如心瓣再狭窄(美国专利5512781与5288711)，癌症(美国专利5206018与4885171)，和心脏炎症(美国专利5496832)；还可用于预防胰岛素依赖型糖尿病的发病(美国专利5321009)。此外，雷怕霉素已表明还可用于治疗成人T细胞白血病/淋巴瘤(欧洲专利申请525960 A)及用于治疗眼部炎症(美国专利5387589)。由于其油性小及其所具有的水溶性，仅有少量雷怕霉素制剂已被证实是令人满意的。美国专利5516770与5530006公开了雷怕霉素的静脉内给药制剂，美国专利5536729与5559121公开了雷怕霉素的液体口服制剂。雷怕霉素的单酰基化物及二酰基化物(在28及43位酯化)已表明可用作抗真菌剂(美国专利4316885)，可用于制备雷怕霉素的水溶性药物前体(美国专利4650803)。最近，雷怕霉素的位次编排规定发生了变化；因此按照《化学文摘》的命名原则，上述酯位于31和42位。美国专利5118678公开了雷怕霉素的氨基甲酸酯可用作免疫抑制剂、抗炎剂、抗真菌剂和抗肿瘤剂。美国专利5100883公开了雷怕霉素的氟代酯。美国专利5118677公开了雷怕霉素的酰胺酯。美国专利5130307公开了雷怕霉素的氨基酯。美国专利5117203公开了雷怕霉素的磺酸酯和氨基磺酸酯。美国专利5194447公开了雷怕霉素的磺酰氨基甲酸酯。目前在人体器官同种移植术中主要用来抑制排斥反应的免疫抑制剂是SANDIMMUNE(环孢菌素)。环孢菌素是一种由11个氨基酸组成的环多肽。SANDIMMUNE(IV)的静脉注射剂是一种无菌安瓿，每ml含有50mg环孢菌素、650mg CremophorEL和乙醇Ph Helv.(32.9体积％)(氮气下)。该混合物在给药前进一步用0.9％氯化钠注射液或5％葡萄糖注射液稀释。(《医师案头参考》45版1991，1962-1964，医学经济公司)被命名为FK506的大环内酯分子在结构上与雷怕霉素具有一定的相似性，对其在人体同种器官移植术中的排斥抑制作用目前也进行着临床研究。FK506是从Streptomyces tsuskubaensis中分离得到的，Okuhara等人在1990年1月16日公开的美国专利4894366中公开了FK506。R.Venkataramanan等人在《移植方法》22(1)增刊1，52-56(1990年2月)中报道了FK506的静脉注射剂是FK 506在聚氧乙烯化的蓖麻油(HCO 60，一种表面活性剂)与乙醇中的10mg/ml溶液。静脉内给药制剂必须用盐水或葡萄糖溶液稀释，才能输注1至2小时进行给药。《医师案头参考》(45版1991，P2119，医学经济公司)中列出了SANPIMMUNE(环孢菌素)的25mg与100mg浓度的胶束和50ml瓶装口服液。25mg胶束含有25mg环孢菌素(美国药典)和最多至12.7体积％的无水乙醇(美国药典)。100mg胶束含有100mg环孢菌素(美国药典)和最多至12.7体积％的无水乙醇(美国药典)。口服胶束中的非活性成分为玉米油、明胶、甘油、油酸甘油酯2125CS(聚氧乙烯化的糖解甘油酯)、铁红、山梨糖醇、二氧化钛、及其它成分。50ml瓶装口服液含有100mg环孢菌素(美国药典)和12.5体积％的Ph.Helv.乙醇，溶于橄榄油Ph.Helv./油酸甘油酯1944CS(聚氧乙烯化的油酸甘油酯)载体中，在口服给药前必须进一步用牛奶、巧克力奶或橙汁稀释。IMURAN(硫唑嘌呤，来自Burroughs Wellcome Co.，Research TrianglePark，N.C.)是另一种口服给药的免疫抑制剂，单用或与其它免疫抑制剂结合使用。《医师案头参考》(45版1991，785-787，医学经济公司)中列出了硫唑嘌呤、即6-嘌呤的用于口服给药的计量片，含有50mg硫唑嘌呤和非活性成分乳糖、硬脂酸镁、马铃薯淀粉、聚乙烯吡咯烷酮及硬脂酸。药物释放的方法指的是使可接受剂量的药物释放给病人。在口服给药的情况下，迫切需要提供一种剂型能满足上述要求，并能在临床或非临床条件下有效给药，优选能自我给药。本专利技术涉及用于口服给药的雷怕霉素制剂。雷怕霉素已表明体内具有免疫抑制、抗排斥、抗真菌及抗炎活性，体外能抑制胸腺细胞增生。因此，这些制剂可用于治疗或抑制移植排斥反应，如肾、心、肝、肺、骨髓、胰(岛细胞)、角膜、小肠及皮肤的同种移植，和心瓣的异种移植；用于治疗或抑制移植物对抗宿主的疾病；用于治疗或抑制自体免疫疾病，如狼疮、类风湿性关节炎、糖尿病、重症肌无力和多发性硬化；和炎症，如牛皮癣、皮炎、湿疹、脂溢性皮炎、肠部炎站、肺部炎症(包括哮喘、慢性肺梗塞、肺气肿、急性呼吸窘迫综合征、支气管炎、等诸如此类)及眼色素层炎。雷怕霉素也已表明具有抗肿瘤、抗真菌和抗增生活性。因此，本专利技术的本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种雷怕霉素固体剂量单位，该剂量单位含有一个内核和一层糖衣，所述糖衣含有： （ａ）雷怕霉素， （ｂ）一种或多种表面改性剂，和 （ｃ）一种或多种糖。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：AS纳吉，
申请(专利权)人：惠氏公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]