口服抗菌组合物制造技术

用于口服的新戊酰氧基甲基头孢地托仑抗菌组合物，该组合物减少了苦味，提高了组合物的水中分散性，提高了新戊酰氧基甲基头孢地托仑成分的水中溶解率，其特征在于该组合物含有新戊酰氧基甲基头孢地托仑与一定比例的、药学上可接受的水溶性酪蛋白盐的混合物。（*该技术在2016年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及一种新颖的用于口服的新戊酰氧基甲基头孢地托仑(Cefditoren pivoxyl)抗菌组合物，该组合物含有新戊酰氧基甲基头孢地托仑与药学上可接受的水溶性酪蛋白盐的混合物，该组合物减少口服给病人带来的苦味或将其减小到最低程度，由于该组合物可迅速溶解于水，也使头孢地托仑成分在消化管中的吸收度较高。本专利技术也涉及一种新颖的用于口服的新戊酰氧基甲基头孢地托仑抗菌组合物，该组合物含有新戊酰氧基甲基头孢地托仑与水溶性酪蛋白盐和药学上可接受的及水溶性聚磷酸盐的混合物，该组合物减少口服给病人带来的苦味或将其减小到最低程度，由于该组合物可迅速溶解于水，也使头孢地托仑成分在消化管中的吸收度较高，进一步地，即使该组合物在高温下贮存以后，依然能保持新戊酰氧基甲基头孢地托仑成分在水中的较高溶出率。本专利技术进一步包括降低新戊酰氧基甲基头孢地托仑苦味和提高新戊酰氧基甲基头孢地托仑在水中的溶解速度的方法，该方法包括将新戊酰氧基甲基头孢地托仑与一定比例的、药学上可接受的及水溶性酪蛋白盐混合。头孢地托仑是一种头孢烯类化合物，由下式(A)表示 其命名为(+)-(6R，7R)-7--3--8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环辛-2-烯-2-羧酸。该头孢烯化合物通用名为“头孢地托仑”，在日本专利1698887(特公平3-64503，1991年10月7日公布)、美国专利4839350和欧洲专利0175610的说明书中也被命名为7--3--3-头孢烯-4-羧酸(顺式(syn)异构体，顺式(cis)异构体)。为了提高头孢烯化合物的消化管吸收度(在此意义上的头孢烯化合物吸收度以下有时简用名为“口服吸收度”)，将该头孢烯化合物的2-羧酸根用新戊酰氧基甲基酯化，所生成的头孢地托仑的新戊酰氧基甲基酯是已知通用名为“新戊酰氧基甲基头孢地托仑”的前药。该前药化合物由下式(B)表示 其化学名为“(-)-(6R，7R)-7--3--8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环辛-2-烯-2-羧酸2，2-二甲基丙酰氧基甲基酯”。一般认为当这样一种主要是以酸形式存在的药用化合物(以下简称为“药物”)在其酸根被一种成酯基团酯化后，该酯化反应增强或提高了所得酯化合物的亲脂性，也就提高了药物在消化管的膜透过性，从而提高了所得酯化合物的消化管吸收度，也就是说，其口服吸收度比最初的酸形式的药物高得多。不过众所周知的是，药物的消化管吸收度与该药物在水中的溶解度密切相关。酯化了的药物由于亲脂性提高了，也就降低了与药物溶解度有关的性质，这些性质是关于水可润湿性、水中的分散性及其它。由此引发的问题是，药用化合物的酯化作用未必能将该化合物的消化管吸收度提高或增强到令人满意的程度，因此成为一个大问题。单独口服具有抗菌活性的头孢地托仑后并不表现出来苦味，而酯形式的新戊酰氧基甲基头孢地托仑属于那种给口服该药的病人带来令人不快的强烈苦味的前药。因此人们强烈要求将新戊酰氧基甲基头孢地托仑的苦味降低或减小到口服新戊酰氧基甲基头孢地托仑的病人能够接受的程度。另一方面，为解决一些有关新戊酰氧基甲基头孢地托仑口服吸收度的问题，有人在若干年前提出了一种制剂，在该制剂中使新戊酰氧基甲基头孢地托仑与环糊精或羟丙基纤维素混合，羟丙基纤维素是一种高分子的水溶性纤维素衍生物(特开平1-268637与特开平7-17866)。不过，向新戊酰氧基甲基头孢地托仑加入环糊精可导致新戊酰氧基甲基头孢地托仑与环糊精的水溶性复合物的生成，这意味着新戊酰氧基甲基头孢地托仑本身在水中的溶解度大大提高了，于是苦味也大大增加了，苦味正是由该药物、即新戊酰氧基甲基头孢地托仑所带来的。由于加入环糊精引起药物苦味大大增加，会给那些口服上述含有新戊酰氧基甲基头孢地托仑与环糊精混合物的制剂的病人带来巨大麻烦。加入羟丙基纤维素的目的是为了提高新戊酰氧基甲基头孢地托仑的口服吸收度，为此，有必要显著增加加入新戊酰氧基甲基头孢地托仑中并与之混合的羟丙基纤维素的用量，而且要大大超出羟丙基纤维素的常用量(羟丙基纤维素作为常规粘合剂的用量为1重量％左右，整个制剂计)。当显著增加加入新戊酰氧基甲基头孢地托仑中并与之混合的羟丙基纤维素的用量时，所加入的羟丙基纤维素会表现出明显的粘合剂的作用。为了抑制羟丙基纤维素因用量显著增加而表现出来的明显的粘合剂作用，为使如此配制而成的片剂或颗粒剂的崩解性能保持在一个合理的程度，也有必要显著增加加入新戊酰氧基甲基头孢地托仑的崩解剂的用量。这种必要性的做法会带来另一些问题，如所得片剂或颗粒剂的体积庞大，病人口服较困难。此外，向新戊酰氧基甲基头孢地托仑中加入羟丙基纤维素可能还会带来一个问题，那就是存在于含有新戊酰氧基甲基头孢地托仑与羟丙基纤维素混合物的制剂中的水分很难从中除去，而不能将该制剂中的水分减少到最低程度，以致于水分可能会降低存在于该制剂中的活性药物成分的稳定性，其结果是不利的。而且，新戊酰氧基甲基头孢地托仑与羟丙基纤维素的混合方法基本上不能将新戊酰氧基甲基头孢地托仑本身的苦味减小到完全令人满意的程度。不过迄今为止，一般已知有许多方法用来掩蔽或减小含有苦味药物的药用组合物或制剂的苦味。例如，已知的药物化合物苦味的掩蔽方法包括用一种包衣膜将药物颗粒表面进行包衣处理。这种用一种包衣膜将药物化合物颗粒表面进行包衣处理的方法适用于片剂的制备。不过在采用这种方法制备颗粒剂或微颗粒剂时，会涉及这样一些缺点，如包衣后的颗粒或微颗粒表面变得较为粗糙，带给口腔及舌头的感觉是令人不快的，还有，颗粒或微颗粒膜包衣的制备步骤较为复杂，等等。也可使用将甜味剂或香料与苦味药物混合的方法，但是该方法不足以有效地掩蔽苦味。因此，人们仍然迫切需要提供一种新的更加有效的方法，来解决苦味问题，应当使苦味药物的苦味减少或减小到病人可以接受的程度。本专利技术人等进行了广泛研究，以开发新的可供口服的新戊酰氧基甲基头孢地托仑制剂，该制剂含有新戊酰氧基甲基头孢地托仑作为药物活性成分，但是在口服基础上并不对病人表现出任何令人不快的强烈苦味，该制剂也能赋予头孢地托仑成分较高的消化管吸收度，也就是提高了头孢地托仑成分的口服吸收度。本专利技术人基于广泛研究的结果，现已发现含有新戊酰氧基甲基头孢地托仑与指定比例的水溶性酪蛋白盐混合物的制剂能提高该制剂在水中的分散性，由此不仅能显著提高头孢地托仑成分从制剂到水中的溶解率，还能显著提高头孢地托仑成分在水中由制剂溶出一定时间后所达到的浓度。然后，本专利技术人还发现，含有新戊酰氧基甲基头孢地托仑与指定比例的水溶性酪蛋白盐混合物的该制剂在由口服途径给药时，较之单用新戊酰氧基甲基头孢地托仑口服给药，能提高头孢地托仑成分的口服吸收度。在含有新戊酰氧基甲基头孢地托仑与酪蛋白盐混合物的该制剂中加入的酪蛋白盐具有这样一种性质，即当该酪蛋白盐置于水中时，酪蛋白盐就会形成酪蛋白胶团。据本专利技术人推测，酪蛋白在水中形成胶团对新戊酰氧基甲基头孢地托仑成分具有有利影响，就上述而言，该有利影响是提高了该制剂在水中的分散性，提高了新戊酰氧基甲基头孢地托仑成分从制剂到水中的溶解速率，提高了该新戊酰氧基甲基头孢地托仑成分通过在水中溶解预定时间后所达到的水中溶解浓度，还降低了新戊酰氧基甲基头孢地托仑成分的苦味。本专利技术人进一步还发现，在该制剂中加入一定量的水溶性酪蛋白盐，能够本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】

【专利技术属性】
技术研发人员：阿部贤一，太田真人，山口博之，吉光寺敏泰，村上智圭子，
申请(专利权)人：明治制果株式会社，
类型：发明
国别省市：