一种镇痛组合物，其包括低于镇痛剂量的μ－阿片激动剂或其类似物或衍生物或药物学上可接受的盐以及低于镇痛剂量的κ↓［２］－阿片激动剂或其类似物或衍生物或药物学上可接受的盐。（*该技术在2016年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及阿片类药物，更具体而言是涉及共同给药低于镇痛剂量的μ-阿片激动剂和κ2-阿片激动剂产生镇痛协同作用。专利技术背景阿片类镇痛药如吗啡、二氢吗啡酮、羟氢可待酮和芬太尼是其中作用最强且临床上最经常使用的对中枢神经系统产生抑制的药物。由于这些镇痛药给药简单而且在适当使用时能够有效缓解大多数病人的疼痛，所以他们主要是用于治疗中度至严重的癌症疼痛(Cancer Pain Relief，World Health Organisation，1986，Geneva)。与非阿片类药物、弱的阿片类药物和经混合的阿片激动剂-拮抗剂(如叔丁非)的剂量不同，吗啡和其他强阿片类药物的剂量可以无限期地增加，直至产生不可接受的副作用。这些副作用包括生理依赖性和耐受性的产生、镇静作用、呼吸抑制、低血压、脑脊髓液压的增加、恶心、呕吐和便秘。在某些病人中，特别是慢性病患者，阿片类药物的副作用使得在所需要的时间长度内给药足以控制疼痛的剂量成为不可能。因此，经常需要的是复合更高活性的镇痛药，他们能够提供缓解疼痛的可能性，并使剂量降低，由此减少了在高剂量时有可能产生的意料之中的副作用和毒性。为解释上述的二分作用，已有人提出(美国专利5，512，578)如吗啡等的强阿片药物是双模式作用的，其中，他们即活化抑制性也活化激动性的由阿片受体介导的神经系统之伤害感受性通路中的神经元的作用。在此方面，抑制性受体被认为是与产生镇痛性有关，而激动性受体被认为是与产生某些如上所述的不希望的副作用有关。在治疗中度至严重的疼痛中，吗啡仍是使用最广泛的镇痛药，而且是所有阿片类药物相比较的黄金标准。为使吗啡更广泛地用于治疗疼痛，已复合了各种药物，以期抑制其中的-种或更多种的非所希望的副作用。在此方面，可参考美国专利2，770，569，该专利涉及在吗啡中复合化合物左旋-d-羟基-N-烯丙基-吗啡烷，据说该化合物可抑制或消除吗啡中如呼吸抑制、恶心和呕吐等的非所希望的副作用。还可参考美国专利4，126，684，该专利公开了通过给药复合有4-氨基-3-p-卤素苯基丁酸的如吗啡等的成瘾性物质，即可降低对如麻醉性镇痛药或巴比妥酸盐等的成瘾性物质的成瘾性，还可降低由于停止给药此类物质而在成瘾患者中产生的戒断症状。在美国专利4，415，871中，通过在吗啡中复合其中所述的任何特定二肽，可预防在长期吗啡治疗中产生的治疗耐受性和生理依赖性。在美国专利5，041，446中，公开了一种通过在吗啡中复合哌吡三唑来抑制对吗啡产生耐受性的方法。在美国专利5，057，519中，描述了通过在吗啡中复合5-羟基色胺受体--5-HT3亚型之苯甲酰胺拮抗剂来降低吗啡耐受性。还可参考美国专利5，321，019，其中公开了一种包含如吗啡或可待因的成瘾性物质以及至少一种非毒性物质的组合物，所述非毒性物质可阻断N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体，而该受体可抑制对成瘾性物质产生耐受性和／或依赖性。除吗啡外，其他强的阿片类药物也已复合了各种的物质，以期降低他们中一种或多种非所希望的副作用。在此方面，可参考美国专利4，569，937，该专利涉及布洛芬和麻醉性镇痛药的药物组合物，所述麻醉性镇痛药例如是羟氢可待酮、羟氢吗啡酮、二氢可待因酮、二氢吗啡酮、吗啡、哌替啶和美沙酮。发现这些组合物出乎意料地具有能够使用较低剂量的一种或两种药物并同时降低可能之副作用的危险的协同作用。亦可参考美国专利4，769，372，该专利描述了一种治疗病人中慢性疼痛或者慢性咳嗽并同时防止或者缓解便秘或其他肠道运动不足症状发生的方法，其中向患者给药复合有阿片拮抗剂如纳洛酮、纳洛酮葡糖苷酸和纳美芬葡糖苷酸的阿片镇痛药或止咳药如吗啡、哌替啶、羟氢可待酮、二氢吗啡酮、可待因和二氢可待因酮。但是，这些治疗性药物的组合仅在抑制便秘或其他肠道运动不足症状的产生中取得成功，而并没有解决与长期给药麻醉性镇痛药有关的耐受性和／或依赖性的问题。在澳大利亚专利申请88042／82中，一种镇痛药物组合物包括镇痛有效量的选自吗啡、羟氢吗啡酮、羟氢可待酮和二氢吗啡酮中的麻醉性镇痛药以及镇痛有效量的环丁甲羟氢吗啡。这些药物组合据说可以提高镇痛作用并降低或者消除通常与麻醉性药物有关的呼吸抑制作用和欣快感。还可参考欧洲专利申请公开0080047，该申请公开了将如吗啡或羟氢可待酮的强阿片类药物与咔唑化合物6-氯-α-甲基-咔唑-2-乙酸复合。该咔唑化合物据说可增强吗啡或羟氢可待酮的镇痛作用，由此可降低阿片类药物的使用量。在美国专利5，317，022中，公开了一种选择性阻断脑中用于抑制呼吸的阿片结合位点的组合物，该组合物包括镇痛有效量的可待因酮衍生物以及质量比为1∶2-3的吗啡或者其中所述的吗啡衍生物。还可参考美国专利5，512，578，该专利涉及一种选择性增强双模式作用的阿片激动剂如吗啡的镇痛效用(抑制性作用)并同时减弱由于长期服用该药所产生的非所希望之副作用(激动性作用)的方法，该方法包括共同给药双模式作用的阿片激动剂和阿片受体拮抗剂，所述拮抗剂选择性地使由激动性的阿片受体介导的副作用失活。因此，该模式的镇痛是通过共同给药两种阿片化合物来达到的，其中一种化合物以选择性激动剂结合并作用于抑制性阿片受体，产生镇痛作用，而另一种化合物以选择性拮抗剂结合并作用于激动性阿片受体上，由此减弱由于给药双模式作用的阿片激动剂而产生的非所希望的副作用并同时增强其镇痛作用。具体而言，在U．S．5，512，578中所公开的研究表明，在经培养的胎儿背根神经节知觉神经元中共同给药常规浓度(μM)的如吗啡的双模式作用的阿片激动剂以及超低浓度(fM-pM)的阿片受体拮抗剂如纳洛酮、环丙甲羟二羟吗啡酮、环丙羟丙吗啡、埃托啡和二氢埃托啡，可使动作电位持续时间(APD)明显地缩短，这与明显增强抑制作用是一致的。通常认为(Mather，L．E．，1995，Clin．Exp．Pharmacol．Physiol．，22，833-836)，临床上使用的包括二氢吗啡酮、羟氢可待酮和芬太尼的阿片类药物按照与吗啡一样的方式介导他们的镇痛／抗伤害作用，即通过与CNS中的μ-阿片受体相互作用。在此方面，近几年已研制出通过与吗啡所用受体完全不同的受体来产生作用的新型阿片镇痛药。在药理学上定义有三种主要类型的阿片受体，即μ、δ和κ，而且他们还可进一步细分成各种亚型(参考Pasternak，G．W．，1993，阿片镇痛药的药理学机理(Pharmacological Mechanisms of Opioid Analgesics)in Clin．Neuropharmacol．，16，1-18)。已有人提议，由于内源性阿片类物质的作用是通过至少这三种不同的受体类型来介导的，那么高度选择性的外源性阿片激动剂或拮抗剂配体则可能具有治疗效果(Martin，W．R．，1983，Pharmacol．Rev．35，283)。因此，如果配体作用在单独一种阿片受体类型或亚型上，通过其他阿片受体类型介导的潜在副作用就可以潜在地被减小或消除。在此方面，可参考美国专利5，352，680，该专利涉及一种治疗阿片耐受性的治疗方法，该方法包括给药δ-阿片受体拮抗剂，以阻断或降低阿片μ-受体激动剂如吗啡的耐受性。还可参考美国专利5，319，087，本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
【专利技术属性】
技术研发人员：马雷·史密斯，弗雷泽·罗斯，
申请(专利权)人：昆士兰大学，灵克斯计划有限公司，
类型：发明
国别省市：
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