本发明专利技术涉及那格列奈的合成方法，尤其是涉及到一锅法合成那格列奈。该方法以起始物Ｄ－苯丙氨酸为原料，通过酯化反应得到Ｄ－苯丙氨酸酯化物（Ⅱ），然后和对异丙基环己甲酸（Ⅲ）通过酰化反应得到化合物（Ⅳ），然后化合物（Ⅳ）经过酯水解反应得到那格列奈该方法工艺过程简捷，后处理简单易行；操作性强，易工业化，同时节约了成本。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及那格列奈的合成方法，尤其是涉及到一锅法合成那格列奈。
技术介绍
那格列奈(nateglinide)最初由「l本味之素公司开发，于1999年在日本上市。后由诺 华公司于2000年在美国推出。它属于D-苯丙氨酸衍生物，是强力而快速的胰岛素促分泌剂。 其药理作用是通过刺激胰岛素从胰腺中的分泌来降低血液葡萄糖水平。胰岛素释放的程度是 葡萄糖依赖的，在低葡萄糖水平时作用消失。它特点是用于餐时血糖调节剂，用药灵活； 早期及轻度糖尿病患者的一线治疗药物；起效快，作用持续时间短，安全性好；与二甲双胍 或噻唑烷酮类药物合用有协同效应。那格列奈合成开发较早，合成方法文献报道较多。美国专利US4816484中提到，反式对 异丙基环己甲酸与丁二酰亚胺反应生成一活性酯，此活性酯与D-苯丙氨酸烷基酯反应生成那 格列奈烷基酯，再通过酯水解得到最终产物。此路线中，D-苯丙氨酸做成酯是为了将羧基保 护起来避免副反应发生。此方法缺点在于那格列奈烷基酯水解反应不完全，后处理在无水甲 醇中重结晶的时候目标产物进一步酯化，造成了目标产物收率较低。 专利US4816484提到的合成那格列奈的工艺路线图如下中国药物化学杂志，第12巻94页中指出，在N, N' -二环己基碳二亚胺作用下，对异 丙基苯甲酸与N-羟基邻苯二甲酰亚胺反应生成对异丙基环己甲酸的活性酯，此活性酯与D-苯丙氨酸乙酯反应生成那格列奈乙酯，最后通过水解得到最终产物。药物化学杂志，1989年32巻第7册1437页指出制备对异丙基环己甲酸活性酯的方法 同中国药物化学杂志第12巻94页，只是将活性酯与D-苯丙氨酸甲酯反应生成那格列奈甲酯， 最后通过水解得到最终产物。世界专利W02004/018408指出，对异丙基环己甲酸与氯化甲酰烷烃酯C1C02R(R为垸基)， 反应生成对异丙基环己基混合酸酐。此混合酸酐与D-苯丙氨酸在强碱盐水溶液反应得到含有 那格列奈的混合物。欧洲专利EP133496A介绍了从含有那格列奈的混合物将那格列奈结晶出来的办法。对异 丙基环己甲酸盐酸盐与D-苯丙氨酸在碱性酮和水的混合溶液中反应，随后用酸中和此反应液，所后控制反应温度浓縮，直到那格列奈结晶析出。酮溶剂(如丙酮)对反应过程很重要，但 大量的酮会使副产物比例增加。世界专利W02004/005240中指出对异丙基环己甲酸盐酸盐与D-苯丙氨酸的盐在一定量 的有机胺中反应，可得到那格列奈。欧洲专利EP133496A和世界专利W02004/005240中，D-苯丙氨酸没有进行羧基保护，使 为保护的羧基参与反应导致副产物增加。世界专利W02005/121071A1提供了一锅法制备那格列奈的方法，该方法是在改进美国专 利US4816484的基础上，将D-苯丙氨酸先酯化得到D-苯丙氨酸酯的盐酸盐，加入碱中和，然 后加入异丙基环己甲酸生成活性酯，然后酯水解得到那格列奈。整个过程在一锅中进行。然 而该一锅法反应过程处理比较复杂，第一步产物D-苯丙氨酸酯的盐酸盐后处理比较麻烦，需 要碱中和处理，使用大量三乙胺或者氨水，其中使用氨水后需要使用溶酶分层提取的办法， 极其麻烦。而且该歩反应时间很长，24小时以上。这些因素使该产品的工业化难度大大加大。 工艺路线如下o
技术实现思路
本专利技术提供的一锅法制备那格列奈相比W02005/121071A1的一锅法有了很大的进步，该 制备工艺路线更加简洁，中间步骤的一些后处理更加简单，特别是反应时间减短，工业化更 加容易。本专利技术提供的一锅法制备那格列奈，是以起始物D-苯丙氨酸为原料，通过酯化反应得到D-苯丙氨酸酯化物(ii )，然后和对异丙基环己甲酸(m)通过酰化反应得到化合物(iv)，然后化合物(IV)经过酯水解反应得到那格列奈(I)。<formula>formula see original document page 8</formula>(II) <formula>formula see original document page 8</formula>( III )其中R为6个碳以内的垸烃基；<formula>formula see original document page 8</formula>(IV)<formula>formula see original document page 8</formula>(I)本专利技术提供的D-苯丙氨酸酯化物(II)中的R优选为3个碳以内的烷烃基，最优选甲基。 本专利技术的一个重要发现是一锅法制备化合物(IV)的方法，在得到D-苯丙氨酸酯化物(II)后，不用加入碱处理，直接加入脱水剂和有机溶剂，然后直接和对异丙基环己甲酸(III)通过酰化反应得到化合物(IV)。具体步骤如下在一个反应瓶中，加入醇溶剂、D-苯丙氨酸和二氯亚砜，反应得到D-苯丙氨酸酯化物(II )，然后蒸馏除尽剩余的醇溶剂，加入有机溶剂和脱水剂，调节温度，加入对异丙基环己甲酸(ni)，酰化反应得到化合物(IV)。该过程工艺路线示意图如下<formula>formula see original document page 9</formula>本专利技术提供的酯化得到D-苯丙氨酸酯化物HI)的过程醇溶剂指6个碳以下的烷烃醇， 优选3个碳以下的垸烃醇，最优选甲醇。反应的温度为30 8(TC，优选40-6(TC。本专利技术提到的D-苯丙氨酸酯化物(II)和化合物(III)的酰化反应，其中有机溶剂可选用 卤代烃、醚类，优选二氯甲烷、氯仿和四氢呋喃。脱水剂可选N， N' -二环己基碳二亚胺和 1-羟基苯并三唑。脱水剂脱水的机理和专利US4816484提到的化合物(III)活性酯合成过程一 样。将得到化合物(IV)使用W02005/121071A1中的酯水解方法，即可得到目标产物那格列奈。 本专利技术优选以下一条简洁的那格列奈合成路线本专利技术还提供的一锅法制备那格列奈(:[)，以及一锅法制备化合物(IV)的方法，特别第一 步产物D-苯丙氨酸酯的后处理，不需要加入碱中和，直接可以用于下一歩的反应，避免了W02005/121071A1中后处理，使得一锅法显得尤其方便。总之该一锅法具有如下优点(1) 工艺过程简捷，后处理简单易行。(2) 操作性强，易工业化。(3) 节约了成本。具体实施例方式下面将通过实施例对本专利技术作进一步的描述，这些描述并不是对本
技术实现思路
作进一步的 限定。本领域的技术人员应理解，对本专利技术的技术特征所作的等同替换，或相应的改进，仍 属于本专利技术的保护范围之内。实施例-在反应瓶中加入100ml甲醇，冷却到0 5°C，保持温度低于l(TC滴加10ml氯化亚砜， 加入10g D-苯丙氨酸，升温，保持在40士2。C反应15小时，反应完后蒸除甲醇，析出固体， 加入25ml的二氯甲烷，搅拌待固体完全溶解，加入3.5gl-羟基苯并三唑，降温到0 5。C， 加入9.5g对异丙基环己甲酸，保持温度低于5"C将溶有12.5gN， N' -二环己基碳二亚胺的 25ml二氯甲烷，于l小时滴入反应液，滴加完毕，保持在K) 15"C反应3小时，反应完毕， 使用铺有寅式盐的漏斗过滤，使用25本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种制备那格列奈的一锅法，其特征是以起始物Ｄ－苯丙氨酸为原料，通过酯化反应得到Ｄ－苯丙氨酸酯化物（Ⅱ），然后和对异丙基环己甲酸（Ⅲ）通过酰化反应得到化合物（Ⅳ），然后化合物（Ⅳ）经过酯水解反应得到那格列奈（Ⅰ）。＊＊＊其中Ｒ为６个碳以内的烷烃基；＊＊＊其中Ｒ为６个碳以内的烷烃基。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：李建发，罗洋，李金禄，
申请(专利权)人：天津药业研究院有限公司，
类型：发明
国别省市：12[中国|天津]
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。