制备药物组合物的方法技术

＊＊＊ （Ⅰ） 本发明专利技术提出制备药物组合物的方法，其中包括将式（Ⅰ）哌嗪衍生物及其药用酸加成盐与药用载体混合，式Ⅰ中Ａ为任意被低级烷基取代的Ｃ↓［２－４］亚烷基链，Ｚ为氧或硫，Ｒ为氢或低级烷基，Ｒ↑［１］为单或双环芳基或杂芳基，Ｒ↑［２］为单或双环杂芳基，Ｒ↑［３］为氢或指定基团如低级烷基、环烷基、芳基、杂芳基或任意取代的氨基。本发明专利技术组合物中的式（Ⅰ）化合物是５－ＨＴ↓［１Ａ］结合剂，可用作例如抗焦虑药。（*该技术在2016年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及药物组合物的制备方法，其中该药物组合物含有哌嗪衍生物。按本专利技术制成的药物组合物中含有的哌嗪衍生物通过与5-HT受体结合而作用于中枢神经系统(如下文更详细地解释)，因此该药物组合物可用作治疗人类和其它哺乳类动物的药物。按本专利技术制备的药物组合物中的该新化合物是下述通式所示的那些化合物及其可药用的酸加成盐 式中A为任意地被一个或多个低级烷基取代的2-4个碳原子的亚烷基链，Z为氧或硫，R为氢或低级烷基，R1为单环或双环芳基或杂芳基，R2为单环或双环杂芳基，R3为氢、低级烷基、环烷基、环烯基、环烷基(低级)烷基、芳基、芳基(低级)烷基、杂芳基、杂芳基(低级)烷基、式-NR4R5基团或式OR6基团。这里所用的“低级”一词意指含有1-6个碳原子的基团。这样的优选基团含有1-4个碳原子。“低级烷基”的实例有甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、戊基和异戊基、环烷基的实例有环戊基、环己基和环庚基。优选的实例是环己基。环烷基包括双环、三环和四环基团，例如，金刚烷基。优选的环烷基含3-12个碳原子。这里所用的“芳基”一词意指具有6-12个碳原子的芳族基团(如苯基或萘基)，它们可任意地被一个或多个取代基取代。优选的取代基有低级烷基、低级烷氧基(如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基)、卤素、卤代(低级)烷基(如三氟甲基)、硝基、腈基、酰氨基、(低级)烷氧羰基、氨基、(低级)烷基氨基或二(低级)烷基氨基取代基。芳环上的两个取代基可以连接起来形成另一个环系。例如，R1可以是任意取代的四氢萘基或下式的含氧的双环基团 其中含有氧原子的杂环含有总数为5-7的环原子，所述杂环可以是饱和的或不饱和的，可以是任意取代的，并且除了例举的氧原子外还可任意地含有一个或多个环杂原子(如-O-、其中R7为氢或低级烷基的-NR7-、-S-或-SO2-)；R8表示氢或一个或多个相同或不同的选自下述一组基团的取代基低级烷基、卤素、氧、羟基、(低级)烷氧基、羟基(低级)烷基、(低级)烷氧基(低级)烷基、低级链烷酰氧基(低级)烷基、(低级)烷基羰基、(低级)烷基羰基(低级)烷基、氨基、(低级)烷基氨基或二(低级)烷基氨基。含氧的双环基团的优选实例是下列各式基团 式中R8如上定义，R9具有上述对R8的定义，X为-CO-，-S-或-NR7-，其中R7为氢或低级烷基。当R1为芳基时，它优选为在邻位带有取代基的苯基，R1的优选实例是邻-(低级)烷氧基苯基如邻甲氧基苯基。R1也可以是，例如，在2或7位任意地被例如(低级)烷氧基取代的1-萘基。芳基(低级)烷基的优选实例是苄基和苯乙基，其中苯环可被上面给出的取代基取代。“杂芳基”一词是指含有一个或多个杂原子(如氧、氮、硫)并可任意地被一个或多个取代基取代的芳基。合适的取代基的实例如上面对芳基所述的。杂芳基可以例如含多达10个环原子。优选地，杂芳基是含5-7个环原子的单环基团。优选地，杂环含有氮杂原子，含或不含一个或多个其它杂原子。当R1是杂芳基时，它优选为任意取代的嘧啶基(特别是2-嘧啶基)、异喹啉基(特别是1-异喹啉基)或1，2-苯并异噻唑基。当R2为双环杂芳基时，该基团的两个环都可以含有杂原子。在后一种情况下，基团R2通过含杂原子的环与式(Ⅰ)分子的其它部分连接。杂芳基R2的实例包括含一个杂原子的单环基团例如任意取代的吡啶基(特别是2-吡啶基)、含两个杂原子的单环基团例如啶唑基(特别是2-噻唑基)和含一个或两个杂原子的双环基团如喹啉基或异喹啉基(特别是2-喹啉基)。当R4和R5与它们所连的氮原子一起表示饱和的杂环时，它们可以是例如可被例如低级烷基、芳基或芳基(低级)烷基任意取代的氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、六氢吖庚因基、吗啉基或哌嗪基(这些基团均以其氮原子连接)。优选的化合物单独或结合具有下述取代基(a)A为-(CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-或-CH(CH3)CH2-，(b)R为氢，(c)R1为邻甲氧基苯基、邻异丙基苯基、4-氟-2-甲氧基苯基、2，3-二氢苯并二噁烷-5-基、嘧啶-2-基、1-萘基、3-(1，2-苯并异噻唑基)、1-(7-甲氧基萘基)或1-(5，6，7，8)-四氢萘基，(d)R2为吡啶-2-基、喹啉-2-基或噻唑-2-基，(e)R3为低级烷基(如甲基或叔丁基)、环烷基(如环己基)、环烯基(如环己烯基)、苯基、哌啶-1-基、金刚烷基或-NH环烷基(如-NH环己基)，(f)Z为氧。本专利技术的化合物可以从已知的原料通过常规方法可制得的原料按照本
中已知的方法制备。制备本专利技术化合物的一种方法包括用式(Ⅲ)的酸或其酰化衍生物对式(Ⅱ)的胺进行酰化， 式中A、R、R1和R2具有上面给定的意义。R3CZOH(Ⅲ)式中Z和R3如上定义，Z优选为氧。酰化衍生物的实例包括酰卤(如酰氯)、叠氮化物、酸酐、酰基咪唑(如从羰基二咪唑获得的)、活化酯或从碳化二亚胺如二烷基碳化二亚胺(特别是环己基碳化二亚胺)得到的O-酰基脲。其中R3为-NR4R5的化合物为脲或硫脲衍生物，可使式(Ⅱ)的胺与适当的异氰酸酯或异硫氰酸酯(包括适当的酰基异氰酸酯或酰基异硫氰酸酯)反应制备。其中R5为-CO(低级)烷基或-CO芳基的脲也可以由相应的其中R5为氢的脲或硫脲酰化制备。式(Ⅱ)的起始胺可以通过例如下述举例的方法制备 式中R、R1、R2和A如上所定义，Hal为卤素，特别是氯或溴，A＇为可任意地被一个或多个低级烷基取代的1-3个碳原子的亚烷基链。该还原反应可以用例如硼还原剂如甲硼烷-二甲硫或复合金属氢化物如氢化铝锂进行。一些式(Ⅱ)胺是新的、由本专利技术提供的特别优选的新的胺是1-(2-甲氧基苯基)-4-哌嗪。制备本专利技术化合物的另一种方法包括用提供下式基团的烷基化试剂将式(Ⅳ)的酰胺或硫代酰胺烷基化， 烷基化试剂可以是例如下式化合物 式中A、R和R1如上所定义，X为离去基团如卤素、烷基磺酰氧基或芳基磺酰氧基。Z优选为氧。制备本专利技术化合物的另一种方法包括用式(Ⅴ)化合物对下式化合物进行烷基化， 式中A、R、R1、R2、R3、Z和X如上所定义，Z优选为氧。式(Ⅴ)起始化合物可以，例如，如下所例举的方法制备x-A-Br+NHR2CZR3(Ⅴ)制备本专利技术化合物的另一种方法包括用提供杂芳基R2的化合物将式(Ⅵ)化合物杂芳基化， 例如，可在例如强的非亲核碱(如二异丙基氨基锂)存在下使式(Ⅵ)化合物与式R2F的氟化合物反应。当R1是对亲核取代反应活化的基团时，本专利技术化合物可以通过另一种方法制备，该方法包括，使适当的式R1F氟化物与下式的哌嗪化合物反应， 其中Z为硫的本专利技术化合物可通过其中Z为氧的本专利技术化合物硫化制备。其中Z为氧的化合物可以，例如，与硫化剂如五硫化磷和硫化钾的混合物反应。实施上述诸方法得到游离碱或酸加成盐形式的本专利技术化合物。如果得到的是酸加成盐形式的本专利技术化合物，通过碱化酸加成盐的溶液可得到游离碱。反过来，如果所述方法得到的是游离碱形式的产物，那么可以按照常规的制备酸加成盐化合物的方法步骤，将游离碱溶于合适的有机溶剂中，用酸处理该溶液，得到酸加成盐，特别是可药用的酸加成盐。酸加成盐的实例是从无机和有机酸形成的那些盐，酸的例子有硫酸、盐酸、氢溴酸、磷酸、酒石酸、富马酸、马来酸、柠檬酸、乙酸、甲酸、甲本文档来自技高网...

【技术保护点】
制备药物组合物的方法，其中包括将下式（Ⅰ）化合物或其可药用的酸加成盐与可药用的载体混合， ＊＊＊ （Ⅰ） 式中Ａ为任意地被Ｃ↓［１－４］烷基取代的２－４个碳原子的亚烷基链， Ｚ为氧或硫， Ｒ↑［１］为任意地被取代的６－１２个碳原子的单环或双环芳基或任意地被取代并且含有一个或两个选自氧、硫和氮的杂原子和最多１０个环原子的杂芳基， Ｒ↑［２］为单环或双环杂芳基，以及 Ｒ↑［３］为Ｃ↓［１－４］烷基、Ｃ↓［３－１２］环烷基、Ｃ↓［５－７］环烯基、Ｃ↓［３－６］环烷基－Ｃ↓［１－４］烷基、任意地被取代的苯基、苯基－Ｃ↓［１－４］烷基、杂芳基、杂芳基－Ｃ↓［１－４］烷基或式－ＮＲ↑［４］Ｒ↑［５］的基团［其中Ｒ↑［４］为氢、Ｃ↓［１－４］烷基、苯基或苄基，Ｒ↑［５］为氢、Ｃ↓［１－４］烷基、－ＣＯＣ↓［１－４］烷基、苯基、ＣＯ苯基、苄基、Ｃ↓［３－６］环烷基或Ｃ↓［３－６］环烷基－Ｃ↓［１－４］烷基，或者Ｒ↑［４］和Ｒ↑［５］与它们所连的氮原子一起表示饱和杂环，该杂环可以含有另外的杂原子］，该方法包括： （ａ）用式（Ⅲ）的酸或用其酰化衍生物对式（Ⅱ）的胺进行酰化， ＊＊＊ （Ⅱ） 式中Ａ、Ｒ、Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］具有上面给定的意义， Ｒ↑［３］ＣＺＯＨ （Ⅲ） 式中Ｚ和Ｒ↑［３］如上所定义，或者 （ｂ）使式（Ⅱ）的胺与式Ｒ↑［４］Ｒ↑［５］ＮＣＺ的异氰酸酯或异硫氰酸酯反应，式 Ｒ↑［４］Ｒ↑［５］ＮＣＺ中Ｒ↑［４］、Ｒ↑［５］和Ｚ如上所定义， ＊＊＊ （Ⅱ） 式中Ａ、Ｒ、Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］如上所定义， （ｃ）将下式化合物酰化， ＊＊＊ 式中Ｒ、Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］、Ｒ↑［４］、Ａ和Ｚ如上所定义，得到下式化合物， ＊＊＊ 式中Ｒ、Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］、Ｒ↑［４］、Ａ和Ｚ如上所定义，Ｒ↑［５’］为－ＣＯ（低级）烷基或－ＣＯ芳基，或者 （ｄ）用能提供下式基团的烷基化试剂将式（Ⅳ）的酰胺或硫代酰胺烷基化， ＊＊＊ 式中Ｒ、Ｒ↑［１］和Ａ如上所定义， ＊＊＊ （Ⅳ） 式中Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］和Ｚ如上所定义，或者 （ｅ）用式（Ⅴ）化合物将下式化合物烷基化， ＊＊＊ 式中Ｒ和Ｒ↑［１］如上所定义， Ｘ－Ａ.ＮＲ↑［２］.ＣＺ.Ｒ↑［３］ （Ⅴ） 式中Ａ、Ｒ、Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］和Ｚ如上所定义，Ｘ为离去基团，或者 （ｆ）用能提供杂芳基Ｒ↑［２］（其中Ｒ↑...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：IA克利夫，HL曼塞尔，
申请(专利权)人：约翰韦恩兄弟有限公司，
类型：发明
国别省市：GB[英国]