＊＊＊ （Ⅰ） 式（Ⅰ）的１－羟基孕钙化醇衍生物及其相应的５，６－反式异构体，其中Ｒ↑［１］是羟基或低级烷氧基，Ｒ↑［２］是任意羟基化或低级烷氧基化的低级炔基，或者Ｒ↑［１］是Ｃ（Ｒ↑［Ａ］）（Ｒ↑［Ｂ］）ＣＨ↓［３］其中Ｒ↑［Ａ］是任意羟基化或低级烷氧基化的低级炔基，Ｒ↑［Ｂ］是羟基或低级烷氧基，或者Ｒ↑［Ａ］和Ｒ↑［Ｂ］一起代表氧基，Ｒ↑［２］是氢，羟基或低级烷氧基，Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］代表氢原子，它们显示出抗黄体酮活性并可用作抗肿瘤、抗生育、抗增殖、免疫抑制和／或抗炎剂。（*该技术在2016年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
,其制法和药物组合物的制作方法
本专利技术涉及新的1-羟基孕钙化醇衍生物，更具体地说，是涉及有抗黄体酮活性的1-羟基孕钙化醇衍生物。人们很早就已知维生素D3在钙代谢中起关键作用。人们发现D维生素在体内经历羟基化作用导致许多维生素D的类似物合成，对其的测定表明化合物或其代谢物若要显示出对钙代谢的实际作用，则1α-位和24R-或25-位上的羟基是必需的。随后的工作表明天然代谢物1α，25-二羟基维生素D3显示出细胞调制活性，包括刺激细胞成熟和分化，以及免疫抑制作用，还显示出刺激杀菌氧代谢物产生和白细胞的趋化效应的免疫增强作用。然而，1α，25-羟基维生素D3在这些领域中的治疗潜力受到其对钙代谢的强有力作用的严重限制。足以产生预期的细胞调制、免疫抑制或免疫增强作用的浓度时的剂量往往会导致不可接受的高钙血症。因此人们对合成对钙代谢的作用降低但仍显示出预期的对细胞代谢的作用的类似物表现出极大的兴趣，例如WO 95/16672中概括的那样。DeLuca和coworkers(四面体快报(Tetrahedron Letters)35(15)(1994)，pp.2295-2298和大纲摘要(Program Abstracts)，第77次内分泌学会年会(1995)，摘要号No.P2-662，p.456)报道在他们对这样的维生素D类似物的研究中已测试了多种20-氧孕钙化醇并发现它们在对钙代谢的作用方面是非活性的。这些化合物只是具有一些与黄体酮相同的结构特征并开发了化合物如RU 486，一种具有以下结构式的19-去甲甾族化合物 并显示出强抗黄体酮和抗糖皮质类固醇活性，他们还测试了这些化合物结合黄体酮受体的能力。发现20-氧孕钙化醇结合黄体酮受体，22-醛和22-羟基钙化醇结合程度较小。对“许多其他”维生素D类似物的测试，它们没有显示出显著的结合活性。特别提到1α-羟基-20-氧孕钙化醇及其相应的19-去甲类似物没有这样的结合作用。与RU 486相对比，20-氧孕钙化醇被认为不结合糖皮质激素受体，但已发现(大纲摘要，第76次内分泌学会年会(1994)，摘要号No.1744，p.636)其在体外抑制人乳腺癌细胞(T47D)的生长。本专利技术是基于以下令人惊奇的发现与DeLuca等人的发现完全相反，大量1-羟基孕钙化醇事实上用作黄体酮活性的强拮抗剂，例如由抗生育力(例如避孕药)活性，抗黄体酮测定和对乳腺癌T47D和MCF-7细胞系生长的抑制而证明的。甚至更令人惊奇的是，我们发现这些1-羟基化合物的抗黄体酮作用可以超过相应的1-脱氧化合物。撇开化合物1α-羟基-20-氧孕钙化醇不说，因为它可能已被Duluca等人公开，这些1-羟基孕钙化醇化合物及它们的O-被护衍生物是新的且构成本专利技术的特征之一。因此按照本专利技术的一个方面，提供了通式(I)化合物 (其中R1代表任意被护的羟基或低级烷氧基，R2代表任意被羟基、被护羟基或低级烷氧基取代的低级炔基；或R1代表基团-C(RA)(RB)CH3其中RA是任意被羟基、被护羟基或低级烷氧基取代的低级炔基，RB是任意被护的羟基或低级烷氧基，或者RA和RB一起代表氧基，R2代表氢原子，任意被护的羟基或低级烷氧基；R3和R4可以是相同的或不同的，各自代表氢原子或O-保护基)和其相应的5，6-反式化合物(即5E-异构体)，但条件是当R1代表基团-C(RA)(RB)CH3其中RA和RB一起代表氧基且基团-OR4为α构型时，R2不为氢。当R1、R2和RB之一代表或含有低级烷氧基时，它们可以是例如C1 -6烷氧基如甲氧基，乙氧基，丙氧基和丁氧基，当合适时，它们可以是直链或支链的。当R2或RA代表低级炔基时，它可以例如含有不超过6个碳原子，可以是例如链-1-炔-1-基如乙炔基，1-丙炔基，1-丁炔基，1-戊炔基或1-己炔基，或ω-炔基如炔丙基。羟基或低级烷氧取代基可以是例如3-羟基丙炔基和3-甲氧丙炔基。当R3和R4代表O-保护基时，它们可以例如是可裂开的O-保护基如本领域中公知的那些。合适的基团包括醚化基如甲硅烷基(例如三(低级烷基)甲硅烷基如三甲基甲硅烷基，三乙基甲硅烷基，三异丙基甲硅烷基或叔丁基二甲基甲硅烷基；三(芳基)甲硅烷基如三苯基甲硅烷基；和混合烷基-芳基甲硅烷基)；任意被氧原子中断的低级(例如C1-6)烷基如甲基，甲氧甲基或甲氧乙氧甲基；和环基如四氢吡喃基。酯化O-保护基包括低级(例如C1-6)链烷酰基如乙酰基，丙酰基，异丁酰基或新戊酰基；芳酰基(例如含有7-15个碳原子的)如苯甲酰基或4-苯偶氮基苯甲酰基；低级链烷磺酰基如(任意卤化的)甲烷磺酰；和芳基磺酰如对甲苯磺酰基。O-被护衍生物作为中间体用于制备式(I)的活性1，3β-二醇。另外，当O-保护基在体内是代谢不稳定的时，这样的式(I)的醚和酯可直接用于治疗。通式(I)化合物的5，6-反式异构体作为中间体用于制备相应的5，6-顺式异构体，例如在下文中更详细描述的那样。不过，当R3和R4代表氢原子或代谢不稳定基团时，这样的5，6-反式异构体可以显示出生物学活性，尽管一般比相应的5，6-顺式异构体的活性低，并由此可以用于治疗。1α-羟基-20-氧孕钙化醇和如上定义的通式(I)的活性化合物的抗促孕活性使得它们在例如激素响应肿瘤或增生(如乳腺，前列腺或卵巢癌，子宫平滑肌瘤或子宫内膜异位)的治疗和/或预防中用作抗增殖剂，或作为黄体酮活性的抑制剂，例如在水肿，粉刺，黄褐斑或人或动物的生育力控制中(诸如象在流产或在避孕中)。因此本专利技术包括使用这些化合物来治疗或预防上述疾病和制造用于这样的治疗或预防的药剂。虽然本专利技术化合物的抗增殖作用稍低于具有细胞调制活性的1α-羟基维生素D类似物，例如在我们的国际专利申请WO-A-9309093，WO-A-9426707，WO-A-9503273，WO-A-9516672和WO-A-9525718中描述的，但其仍然是显著的并可用于治疗，因为这些化合物对钙代谢的作用非常小并因此显示出有利的治疗比率。因此它们可用于上面提到的申请WO-A-9309093，WO-A-9426707，WO-A-9503273，WO-A-9516672和WO-A-9525718中的任何一篇，这些申请的内容结合在此作为参考，例如作为免疫抑制和/或抗炎剂。人们将意识到，按照本专利技术的化合物可以在抗肿瘤、抗生育、抗增殖、免疫抑制和/或抗炎活性等方面显示出不同的活性分布型。可用已知的方式使用常规生物测定方法来选择最适于特定治疗应用的特定化合物。按照本专利技术的活性化合物可以配制成用于任何常规途径给药的制剂，例如通过口服(包括舌下)，胃肠外，直肠或通过吸入给药；如此配制的药物组合物构成本专利技术的特征之一。如果需要，口服给药的组合物可以含有一种或者多种生理学上相容的载体和/或赋形剂并且可以是固体或液体。这些组合物可以采用任何常规剂型包括例如片剂，包衣片剂，胶囊，锭剂，含水或油性悬液，溶液，乳液，糖浆，酏剂和适于在使用前用水或其它合适的液体赋形剂重新混合的干燥产物。这些组合物可以有利地制备成单位剂型。如果需要，按照本专利技术的片剂和胶囊可以含有常规成分如粘合剂，例如糖浆，阿拉伯树胶，明胶，山梨糖醇，黄蓍胶或聚乙烯吡咯烷酮；填充剂例如乳糖，蔗糖，玉米淀粉，磷酸钙，山梨糖醇本文档来自技高网...
【技术保护点】
通式（Ⅰ）化合物＊＊＊ （Ⅰ）及其相应的５，６－反式异构体，其中：Ｒ↑［１］代表羟基，被护羟基或低级烷氧基，Ｒ↑［２］代表任意被羟基、被护羟基或低级烷氧基取代的低级炔基；或者Ｒ↑［１］代表基团－Ｃ（Ｒ↑［Ａ］）（Ｒ↑［Ｂ］） ＣＨ↓［３］其中Ｒ↑［Ａ］是任意被羟基、被护羟基或低级烷氧基取代的低级炔基，Ｒ↑［Ｂ］是羟基，被护羟基或低级烷氧基，或者Ｒ↑［Ａ］和Ｒ↑［Ｂ］一起代表氧基，Ｒ↑［２］代表氢原子或羟基，被护羟基或低级烷氧基；Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］各自独立 地选自氢原子和Ｏ－保护基；但条件是：当Ｒ↑［１］代表基团－Ｃ（Ｒ↑［Ａ］）（Ｒ↑［Ｂ］）ＣＨ↓［３］其中Ｒ↑［Ａ］和Ｒ↑［Ｂ］一起代表氧基且基团－ＯＲ↑［４］为α构型时，Ｒ↑［２］不为氢。
【技术特征摘要】
...
【专利技术属性】
技术研发人员：RH赫斯，MM皮切特，SKS塞蒂，
申请(专利权)人：医学与化学研究所，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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