含生长因子的凝胶制剂制造技术

一种药物组合物，包括： ａ）有效伤口治疗量的血小板生成生长因子（ＰＤＧＦ）； ｂ）可药用的纤维素聚合物；及 ｃ）可药用的带电荷化学物质，选自包括赖氨酸，精氨酸，组氨酸，鱼精蛋白，丙氨酸，蛋氨酸，脯氨酸，丝氨酸，天冬酰胺，色氨酸，氨基胍，锌和镁的组，其中组合物为粘度在室温下约１０００－５００，０００ｃｐｓ范围内的水性凝胶。（*该技术在2016年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
技术介绍
本申请为提交于1995年8月31日的美国序列号520,798的部分延续，而后者为提交于1993年10月12日的美国序列号135,230的部分延续，而后者为提交于1992年11月10日的美国序列号974,013，现为美国专利号5,427,778的部分延续，而后者为现已放弃的提交于1991年5月20日的美国序列号703,584的部分延续，而后者为现已放弃的提交于1988年8月19日的美国序列号233,493的部分延续，而后者为现已放弃的提交于1987年9月18日的美国序列号098,816的部分延续。本材料中，参考了各种文献，专利和专利申请。这些文献，专利及申请籍此完整地以文献插入本文以更完全地描述本领域技术熟练人员熟知的本文所述和权利要求的日期的本领域的现状。本专利技术提供了具有人类促有丝分裂和血管原性(angiogenic)的多肽生长因子的凝胶制剂。人类多肽生长因子为调节正常人体细胞生长的分子。已确认了许多人类多肽生长因子，它们的化学结构已进行了测定。包含在该类中的有表皮生长因子(EGF)，酸性和碱性成纤维细胞生长因子(FGF)，血小板来源的生长因子(PDGF)，转化生长因子α(TGF-α)，转化生长因子β(TGF-β)，胰岛素样生长因子(IGF-Ⅰ及IGF-Ⅱ)，和神经生长因子(NGF)。由于它们具有刺激细胞生长的能力，认为人类多肽生长因子可用于促进促进伤患愈合的过程。迄今为止，还没有提供一个合适的用于治疗伤患的生长因子的给药系统。尤其，期望找到一个能控制生长因子向伤患处释放及粘附于或在伤患处保持相当长的时间以增加生长因子与伤患处的接触时间的给药系统。本专利技术提供了以包含生长因子的凝胶形式这样的给药系统。生物相容的凝胶材料可用于向伤患处给药，具有控释给药及为伤患处提供潮湿环境的优越性。专利技术概述本专利技术提供了向伤患处控释生长因子的水性凝胶制剂或粘稠溶液。具体所用制剂决定于期望应用的类型。可具有三种应用，即用于局部或切开性损伤治疗的凝胶，用于眼睛前房伤患处治疗的凝胶及低粘度的水制剂用于要求具有更高水含量的更流体的制剂的应用。用于局部或切开性损伤治疗的水性凝胶制剂包含有效治疗量的具有人类促有丝分裂或血管原性活性的多肽生长因子。另外，该制剂含有水溶性的，可药用的聚合物材料以提供1,000到12,000,000cps范围内的粘度。粘度的测量通常在室温或升温下测定。用于眼睛前房伤患处治疗的水性凝胶制剂包括水溶性与眼睛相容的聚合物材料以提供室温下1,000到100,000cps范围内的粘度。低粘度的水性制剂包括水溶性的可药用的或与眼睛相容的聚合物材料以提供室温下1到5,000cps范围内的粘度。低粘稠的制剂优选用于眼睛伤疾的治疗。而也可用于其它类型伤患的治疗，特别是用于浸湿置于伤口上的绷带时。本专利技术的凝胶制剂具有粘附于伤口和适于不规则机体或伤口外形的优点。该凝胶可直接用于伤患处或与适应性多孔或微孔底物，例如以包衣的形式一道用于伤患处。进一步凝胶还具有高含水量(可保持伤口润湿)，吸收伤口渗出物，方便的对患处应用和通过洗涤方便地除去的优越性。凝胶用于伤患处时有凉感，因而可增加病人的舒适感和对制剂的接受性，尤其是对于敏感的伤患处。本专利技术的凝胶制剂生长因子向伤患处控释给药的系统。控释给药是指药物在长达24小时或更多的时间内以足够维持治疗的水平释放。已有报道生长因子在伤患处长的接触时间为获得显著增快的伤口愈合速度所必需。本专利技术的凝胶制剂增加了生长因子在伤患处的接触时间并提供了持续释放的剂量形式。这是一个重要的优点，因为它允许较低频率地对患处给药，从而较少地干扰患处及其细胞组分，特别是在有丝分裂的不同期。专利技术详述依赖于凝胶的用途，本专利技术的水性凝胶具有不同的粘度。粘度是液体抵抗流动的一个度量法。定义为切应力对剪切速率的比值。切应力就是在施加外力的影响下，液体对流动的抵抗，即体内分子对外施力的抵抗。切应力定义为力与所施面积的比率。当切力作用于液体，假设层状流体，液体的各层以不同的速度流动。各层流动的相对速度仅为剪切速率的一个因素。另一个是距离，或切力平面间的间隙。因此，剪切速率定义为凝胶粘度对间隙的比。粘度的量纲为达因/秒每平方厘米。这些量纲称做泊。本文所涉及的粘度的量纲，除特别标明，均为厘泊(cps)，通过Brookfield粘度计测得。除特别标明，所有粘度值均为室温下，如22-25℃。本文所涉及的多肽生长因子为具有人类促有丝分裂或血管原性活性，选自包含EGF，酸性FGF，碱性FGF,PDGF,TGF-α,TGF-β，血管生成素，NGF,IGF-Ⅰ,IGF-Ⅱ或其混合物的组。计划可使用这些生长因子的生物活性片段或化学合成的衍生物，而不用整个的天然存在的分子。除促有丝分裂活性外，EGF,FGF家族，TGF家族和血管生成素报道有血管原性活性。生长因子优选通过重组DNA技术制备。本文所用人类EGF指具有Urdea,M.S.等提出的，美国国家科学院院刊，80:7461-7465(1983)多肽序列或其基本部分的EGF。人类EGF还指天然存在的任何人类EGF变种如γ-尿抑胃素，表皮生长因子，人类表皮生长因子及其它可从天然资源分离，通过DNA重组技术产生或化学合成的生长因子。本申请所用的EGF包括通过公认的生物试验如美国专利号4,717,717中所描述的EGF受体结合试验测定，具有与天然的人类EGF多肽所显示活性类似的生物活性和具有Carpenter等在“表皮生长因子，其受体及相关蛋白”试验细胞研究，164:1-10(1986)中所讨论的保守氨基酸残基和共有二硫键位置的类型的多肽。因此，EGF包括通过重组DNA技术产生的EGF，从鼠颌下腺中分离的鼠EGF，大鼠EGF，及天然的人类表皮生长因子，后者可从人尿中分离到，和前述任一的生物活性衍生物和相关多肽，包括通过蛋白水解酶加工转化为活性的表皮生长因子的前体。PDGF是血清中主要的有丝分裂原，促进间充质起源的细胞，如成纤维细胞，神经胶质细胞及体外平滑肌细胞的增殖。氨基酸序列数据表明PDGF包括两个不同的，但同源的多肽链组成，即A-链和B-链。已发现这两个链为PDGF-AA,PDGF-B和PDGF-AB的二聚体。已测定了PDGF的A链和B链的氨基酸序列，B链的氨基酸序列由Johnsson,A等提出，1984,EMBO杂志，3:921-928。本文所用“rhPDGF-B”短语意指通过重组DNA技术产生的PDGF人类BB同二聚体。本专利技术所用多肽生长因子的有效伤患治疗量可在约0.01到1000微克/毫升的范围内。优选生长因子浓度约1-500微克/毫升，更优选1-100微克/毫升。本专利技术的凝胶能够使多肽生长因子持续释放。本专利技术的凝胶形成材料可以是能够形成粘稠水溶液的水溶性聚合物或非水溶性，水可溶胀的聚合物(如胶原)，其亦可形成粘稠溶液。可溶胀的聚合物是能够吸水而不是溶解于水的聚合物。本文所述交联形态的聚合物也可不是水溶性的，而是水可溶胀的。因此，交联形态的聚合物属于本专利技术的范畴。交联涉及共价键合的聚合物链和双功能基试剂如戊二醛。本领域技术熟练人员可以理解为使其水溶，一定的聚合物还可用于盐或部分中和的形式。例如透明质酸优选用透明质酸钠以提供合适的水溶性。用于局部或切开性损伤治疗的水溶性凝胶制本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】

【专利技术属性】
技术研发人员：J·奇尼，A·芬克卢，
申请(专利权)人：伊西康公司，
类型：发明
国别省市：