丙戊酸金属盐缓释片剂制造技术

本发明专利技术提供一种丙戊酸金属盐缓释片剂，它较小型，不受膳食的影响。所述丙戊酸金属盐缓释片剂包括含丙戊酸金属盐的片芯，片芯表面有一层包衣，该包衣含分散在乙基纤维素与甲基丙烯酸－甲基丙烯酸甲酯共聚物的混合物中的轻质二氧化硅。（*该技术在2017年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及丙戊酸金属盐缓释片剂。
技术介绍
丙戊酸钠(即2-丙基戊酸钠)是广泛用于治疗癫痫症和预防癫痫发作的有用药物。药物在血中的有效浓度一般在50-100μg/ml之间。由于丙戊酸钠的生物半衰期较短，因此需要每日投药3次以保持有效的血中浓度。这样短的投药间隔对患者而言是很麻烦的，人们已进行了许多努力以开发丙戊酸钠缓释制剂，并已有几种制剂上市。然而，丙戊酸钠需以达1200mg的较高日剂量投药。此外，它是水溶性的和高吸湿性的。因此，用常规技术制成的缓释片剂包含较大比例的阻释剂等，而这会增加单个片剂的重量且并非总能令人满意。目前已有一些关于丙戊酸钠的缓释片剂的技术方案。例如，已知的有用乙基纤维素作为粘合剂从丙戊酸钠与硅铝酸镁的混合物制备颗粒并接着制备缓释片剂的方法(JP-A-62-81309)和在Eudragit(甲基丙烯酸共聚物)与丙戊酸钠的混合物中添加丙戊酸(乙基纤维素已溶解在其中)混合后制粒并制备片剂的方法(JP-A-60-41610)。然而，根据这些技术，难以长时间地保持丙戊酸钠在血中的浓度。JP-A-8-26977揭示了适用于一般药物的控释口服制剂，该制剂包含用控溶膜包衣的含药物的芯子，所述控溶膜包含水不溶性成膜剂与肠溶性成膜剂的混合物。JP-A-8-26977揭示了一种用作为水不溶性成膜剂的乙基纤维素与作为肠溶性成膜剂的甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物的混合物制成的控释口服制剂。然而，由作为一个整体的说明书进行判断，该专利技术涉及这样的颗粒或粉末其包衣不会在胃和小肠的前段溶解并释放出药物，但会在pH较高的消化道的后段(即小肠的后段和大肠)迅速溶解并释放出药物。因此，它与本专利技术不仅在专利技术目的上不同，而且在乙基纤维素与甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物的优选混合比上也不同。另外，JP-A-4-235914揭示了一种用含乙基纤维素和羟丙基甲基纤维素(它是一种水溶性共聚物)的涂层剂对含丙戊酸钠的片芯进行包被的方法。本专利技术的专利技术者先前曾专利技术了一种丙戊酸钠缓释片剂，该片剂具有含丙戊酸钠的片芯，片芯表面有一层用含分散在乙基纤维素中的轻质二氧化硅的涂层剂包被的包衣(JP-A-6-40899)。缓释片剂具有令人满意的缓释性能，在用日本药典规定的第一溶液和第二溶液进行的溶出度试验中，其溶出速率基本上不受pH变化的影响。然而，也观察到几例含控释包衣的缓释片剂，在通过消化道(胃)时，在透过缓释包衣层的酸性液体的作用下，丙戊酸从丙戊酸钠中释出，释出的丙戊酸溶解和侵蚀包衣。若在进食后，在活跃的蠕动过程中服用片剂，则包衣可能受膳食的影响而被破坏，从而加速丙戊酸钠的溶出。在这种情况下，缓释片剂不能保持较佳的血中浓度。本专利技术者对可每日投药一次且不受膳食影响的缓释片剂继续进行了深入的研究，发现含乙基纤维素和甲基丙烯酸共聚物的包衣不会在丙戊酸中溶解。在该发现的基础上进行了进一步的研究，结果发现，用含均匀分散在乙基纤维素和甲基丙烯酸共聚物中的轻质二氧化硅的涂层剂在含丙戊酸钠的片芯上进行包衣而得到的片剂较小型，即使在酸性液体中和在膳食的影响下，也非常稳定并具有令人满意的缓释性能。本专利技术是在该发现的基础上完成的。专利技术的揭示本专利技术涉及一种丙戊酸金属盐缓释片剂，该片剂的芯子含丙戊酸金属盐，片芯表面有一层含分散在乙基纤维素与甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物(以下称“甲基丙烯酸共聚物”)的混合物中的轻质二氧化硅的包衣。本专利技术还涉及一种具有二层包衣的丙戊酸金属盐缓释片剂，该片剂系在上述片剂的表面还有一层含分散在乙基纤维素中的轻质二氧化硅的包衣。下面对本专利技术进行详细的说明。对可在本专利技术中使用的丙戊酸金属盐片剂的芯子无特别限制，可直接使用用常规技术制得的任何片剂。这些片剂例如可用以下方法制成加入添加剂(如载体、粘合剂等)，将它们混合，用常规方式将混合物成粒，再添加合适的润滑剂和将混合物压型。这些添加剂用来改善成型性能，调节颗粒大小和防止受潮。用于制备芯子的载体包括结晶纤维素、硫酸钙、轻质二氧化硅和高级脂肪酸金属盐。粘合剂包括水溶性聚合物，例如，羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙二醇等；水不溶性聚合物，例如，乙基纤维素、聚氯乙烯、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物RS(Japanese Pharmaceutical Excipients中所规定的)等；和肠溶性聚合物，例如，邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、甲基丙烯酸共聚物L、乙酸邻苯二甲酸纤维素、乙酸丁二酸羟丙基甲基纤维素、羧基乙烯基聚合物等。润滑剂包括硬脂酸钙、硬脂酸镁、水合二氧化硅、轻质二氧化硅等。组成芯子中所用的丙戊酸金属盐的金属包括碱金属、碱土金属等。在碱金属中，优选Na，在碱土金属中，优选Ca。在本专利技术中，作为丙戊酸金属盐，尤其优选丙戊酸钠。对制备本专利技术的丙戊酸金属盐缓释片剂的方法无特别限制。片剂一般用以下方法制成用含乙基纤维素和甲基丙烯酸共聚物并具有均匀分散在其中的轻质二氧化硅的的混合溶液(涂层剂)以普通方式通过喷涂对含丙戊酸金属盐的芯子进行包被。所得缓释片剂可用分散有二氧化硅的乙基纤维素溶液以普通方式通过喷涂进一步地进行包被，产生具有双层包衣的缓释片剂。下面给出制备本专利技术的缓释片剂的优选实施方式。分散在乙基纤维素与甲基丙烯酸共聚物的混合溶液中的轻质二氧化硅选自那些不溶于水或有机溶剂的轻质二氧化硅和那些可分散在水或有机溶剂中形成胶悬体的轻质二氧化硅。这样的轻质二氧化硅在日本药典第Ⅻ版中有描述，其市售品例如有Nippon Aerosil株式会社生产的Aerosil-200。轻质二氧化硅的粒径最好为7-16微米。虽然对用于本专利技术的乙基纤维素无特别限制，只要其可形成膜即可，但通常使用乙氧基含量为46-51％的纤维素的乙基醚。该乙基纤维素在JapanesePharmaceutical Excipients中有描述，其市售品例如有Dow Chemical公司生产的Ethocel Standard等。此外，甲基丙烯酸共聚物包括甲基丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯之摩尔比为1∶1至1∶2的共聚物，如Japanese Pharmaceutical Excipients中所述的甲基丙烯酸共聚物L(Eudragit L，甲基丙烯酸∶甲基丙烯酸甲酯=1∶1(摩尔比))和甲基丙烯酸共聚物S(Eudragit S,Rohm Pharma公司产品，甲基丙烯酸∶甲基丙烯酸甲酯=1∶2(摩尔比))。优选使用甲基丙烯酸共聚物L。可在本专利技术中使用通常用于涂层剂的增塑剂以使包衣具有足够的稳定性和柔性。增塑剂的例子包括聚乙二醇、丙三醇脂肪酸酯、柠檬酸三乙酯等。相对于每重量份乙基纤维素，甲基丙烯酸共聚物的使用量可为0.1-1重量份，最好为0.1-0.5重量份。乙基纤维素和甲基丙烯酸共聚物以在合适的溶剂(如甲醇、乙醇、异丙醇等)中的混合溶液的形式使用。在本专利技术中，涂层剂用以下方法制得将乙基纤维素和甲基丙烯酸共聚物溶解在乙醇等中，其总浓度通常为2-10重量％，最好为4-7重量％，在每重量份乙基纤维素与甲基丙烯酸共聚物的混合溶液中，通常分散0.05-0.5重量份(较好的为0.1-0.3重量份)的轻质二氧化硅。在将涂层剂施用在芯子上时，以芯子的重量计，通常包衣重量为1-20重量％，最好约为2.5-8重量％。由此得到的缓释片剂中丙本文档来自技高网...

【技术保护点】
丙戊酸金属盐缓释片剂，它包括含丙戊酸金属盐的片芯，片芯表面有一层包衣，该包衣含分散在乙基纤维素与甲基丙烯酸－甲基丙烯酸甲酯共聚物的混合物中的轻质二氧化硅。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：浮谷正，奥村睦男，筑根忠司，
申请(专利权)人：日研化学株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]