P* ,P* -二硫-P* ,P* -一氯亚甲基5’,5’’’-二腺苷P* , P* -四磷酸抗血栓形成剂制造技术

本发明专利技术揭示了Ｐ↑［１］，Ｐ↑［４］－二硫－Ｐ↑［２］，Ｐ↑［３］－一氯亚甲基５’，５”’－二腺苷Ｐ↑［１］，Ｐ↑［４］－四磷酸的组合物。该组合物可以用做制剂来防止血栓的发生以及调节哺乳动物的溶解血栓的效应。（*该技术在2017年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
政府支持本专利技术的工作的一部分得到美国NIH拨款IR43HL53864-01(AHR-B1)的支持。本专利技术的现有技术血管内的血凝固是常见的疾病。最常见的一种这类疾病是动脉血管内的血栓，该血栓停留在其发生的地方。血栓对患者造成严重的不良影响。例如，在心脏动脉内形成的血栓会限制血流，造成心肌梗死(心脏肌肉的死亡)，这是最严重形式的心脏病之一。发生在动脉血管内和医疗修复装置内的血栓的特征是血小板粘附在受损伤的血管壁上或修复的表面上，释放它们的颗粒成分，合成前列腺素内过氧化物和血小板凝集。新生成的血小板凝集体是脆性的团状体，被称为“白血栓”。被凝集的(活化的)血小板表面上的促凝血活性导致在白血栓上形成纤维蛋白网络并固定白血栓。多年来，已经对众多的抗血小板制剂作为抑制血栓生成的潜在目标进行了临床专利技术的研究。有一些制剂，如阿司匹林和潘生丁等已经被作为预防性抗血栓制剂在使用，而另外一些则正在进行临床实验。迄今为止，强有力的制剂，如disintegins、氯苄噻哌啶和它们的类似物等都具有明显的副作用，而比较温和的制剂如阿司匹林等，虽然有一定作用，但效果有限。虽然近来有一些新消息，比如，新药如ReoPro(7E3)的临床效果另人注目，但是，最近的临床实验的成功性方面有了一定的问题，因为发现的事实是，这些制剂都伴有大出血的危险性的增加，有时甚至需要进行输血(The EPICInvestigators(1994)New.Engl.J.Med.,330:956-961)。因此，显然的是，理想的“效益/危险”比率(在此就是相对阿司匹林而改善了的效率与引起非正常出血的倾向之间的比率)还没有达到。最近对更为有力和有选择性的抑制血小板凝集的化合物的研究建议出它们的更为有效的抗血栓效果。有一些研究认为，ADP这种常规的促效药在动脉血栓生成中起着关键的引发和推动作用。因此，对ADP引发的血小板凝集的有力抑制物将是在寻找抗血栓制剂中特别有意义的。已经知道了一段时间的是，二腺苷5’,5-P1,p4-四磷酸(AP4A)是ADP引发的血小板凝集的竞争抑制剂。二核苷AP4A是生物细胞的普遍存在的成分。AP4A在正常人的血小板中的浓度高于在其它的细胞成分。被储存的AP4A被认为是对代谢为惰性的，因为用3H-腺苷培养血小板得到的是ATP而不是AP4A。用凝血酶处理血小板引起对AP4A的完全释放并伴随着其它被储藏的核苷群的释放，包括ADP和二核苷，二核苷5’,5-P1,p3-三磷酸(AP3A)。AP3A在血浆中被水解为AMP(腺苷一磷酸)和ADP(腺苷二磷酸)；AP4A被降解为AMP和ATP(腺苷三磷酸)。AP4A的准确的生理学作用还没有被定义清楚，但是，它是与多种细胞代谢现象相关的。AP4A在血小板中不寻常的高浓度已经引起了它是在血小板生理学中起作用的推测。经过刺激而发生凝集的血小板在释放储存在密集颗粒中的内源性ADP后表现了凝集的第二阶段。体外实验已经证明AP4A竞争抑制ADP引发的血小板凝集，引起凝集的血小板的迅速分散，甚至在凝集已经达到60％时仍然如此。相反，AP3A引起血小板的逐渐凝集，很可能是通过它的降解产物ADP来完成的。AP3A的凝集活性在加入AP4A时立即被反转。虽然对形成血栓的过程还没有彻底搞清楚，但是，已经鉴定出来了两个主要阶段在动脉血管壁愈伤位置的血小板凝集，以及将发生的凝块结合在一起的交联蛋白聚合体的生成。1991年9月17日授予P.C.Zamecnik的美国专利第5,049,550号(此后称为Zamecnik’550)描述了使用AP4A和其类似物作为抗血栓制剂在例如防止冠状动脉和脑血管的血栓栓塞的发生中的应用，以及防止血栓形成于血液透析动静脉旁路。该Zamecnik’550专利还描述了依赖于抑制血小板凝集的防止血栓生成的方法，以及仅含有AP4A类似物的相关组合物，或者该组合物中还含有溶解血栓制剂。特别是，该Zamecnik’550专利报道了多种AP4A类似物对ADP引发的血小板凝集的抑制性效果(ID50)，作为对这些制剂的抗血栓效果的测量。对在p2,p3位置之间具有P-C-P桥的AP4A二磷酸类似物用氟替换氯，没有看到该类似物在ADP引发的血小板凝集检测中的抑制活性有明显的改善。本专利技术的概述本专利技术的基础是发现了P1,p4-二硫-p2,p3-一氯亚甲基5’,5-二腺苷P1,p4-四磷酸(另外可以称为“硫代-CHCl-AP4A”或“ApspCHClppsA”)具有比在该篇专利中揭示的其它的AP4A类似物更为有力的抑制ADP引发的血小板凝集的效果。相应地，本专利技术涉及含有ApspCHClppsA的组合物，以及将该组合物应用在冠状动脉和脑血管血栓的生成、血液透析动静脉旁路和防止血栓发生中。本专利技术进一步涉及含有ApspCHClppsA组合物的医药使用，除了仅含有该成分外，还可以含有抗血栓制剂。根据本专利技术，还揭示了含有ApspCHClppsA的组合物。在具体优选的实施方案中，存在有效抗血栓剂量的ApspCHClppsA、医药上可以接受的载体。一般，有效抗血栓剂量是可以抑制血小板凝集的剂量。根据本专利技术的另一个方面，提供了一种药用组合物。该组合物含有ApspCHClppsA和医药上可接受的载体。在具体的优选的实施方案中，药用组合物中含有可以调节哺乳动物抗血栓效应剂量的ApspCHClppsA。因此，在优选的实施方案中，药用组合物的配制是让其含有用于哺乳动物的预先选定数量(例如，一次给药量)的ApspCHClppsA。根据本专利技术的另一个方面，揭示了一种含有ApspCHClppsA和溶解血栓数量的至少一种溶解血栓制剂的药用组合物。优选的是，在该组合物中含有的ApspCHClppsA是有效抗血栓形成剂量。更优选的是，溶解血栓的制剂选自组织血纤维蛋白溶酶原激活子、链激酶和尿激酶。本专利技术还揭示了对那些需要进行溶解血栓调控的哺乳动物进行这种调控的方法。该方法包括想哺乳动物提供含有对调控溶解血栓为有效剂量的ApspCHClppsA的药用组合物。在一个实施方案中，该调控溶解血栓的方法包括在哺乳动物中将血栓溶解掉。调控溶解血栓的有效剂量的ApspCHClppsA是其有效的抗血栓形成的剂量。优选地，ApspCHClppsA是与有效溶解血栓剂量的溶解血栓制剂一起提供给哺乳动物。优选的溶解血栓制剂选自组织血纤维蛋白溶酶原激活子、链激酶和尿激酶。就象本领域技术人员可以立即明白的那样，ApspCHClppsA可以与有效溶解血栓剂量的溶解血栓制剂同时或分带提供给哺乳动物。根据本专利技术的另一个方面，调控哺乳动物溶解血栓效果的方法包括抑制血栓在哺乳动物中的生长。有效抑制血栓生长剂量的ApspCHClppsA是有效抑制血小板凝集的剂量或有效的抗血栓形成的剂量。根据本专利技术的另一个方面，调控哺乳动物溶解血栓效应的方法包括降低(如防止)血栓在哺乳动物中的形成。通过向哺乳动物提供有效抗血栓形成的ApspCHClppsA或提供有效抑制血小板凝集剂量的ApspCHClppsA，可以降低血栓在哺乳动物中的形成。ApspCHClppsA。根据本专利技术的另一个调控哺乳动物中溶解血栓效应方法的实施方案，是将有效抑制血小板凝集的剂量的ApspCHClppsA提供给哺乳动物，从而在活体本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种组合物，包括Ｐ↑［１］，Ｐ↑［４］－二硫－Ｐ↑［２］，Ｐ↑［３］－一氯亚甲基５’，５”’－二腺苷Ｐ↑［１］，Ｐ↑［４］－四磷酸。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：布洋恩K凯姆，保尔C萨梅克尼克，萨姆W陈，
申请(专利权)人：保尔C萨梅克尼克，布洋恩K凯姆，萨姆W陈，
类型：发明
国别省市：US[美国]