快速溶出的雪花胺氢溴酸盐片剂制造技术

本发明专利技术涉及口服给药的速溶片，它含有作为活性成分的治疗有效量的雪花胺氢溴酸盐（１∶１）和药学上可接受的载体，其特征在于所述载体含有作为稀释剂的喷雾干燥的乳糖一水合物和微晶纤维素（７５∶２５）的混合物和崩解剂；也涉及制备此类速溶片的直接压片方法。（*该技术在2017年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及口服给药的速溶片，它含有作为活性成分的治疗有效量的雪花胺氢溴酸盐(1∶1)和药学上可接受的载体，其特征在于所述载体含有作为稀释剂的喷雾干燥的乳糖一水合物和微晶纤维素(75∶25)的混合物和崩解剂；也涉及制备此类速溶片的直接压片方法。雪花胺为叔胺生物碱，由高加索雪花莲Galantanus woronowi的球茎分离(Proskumina,N.F.和Yakoleva,A.P.1952,Alkaloids ofGalanthus woronowi.Ⅱ.新生物碱的分离。(In Russian.)Zh.ObschcheiKhim.(J.Gen.Chem.)22,1899-1902)。也从普通的雪花莲Galanthusnivalis中分离(Boit,1954)。雪花胺的化学名称为-4a,5,9,10,11,12-六氢-3-甲氧基-11-甲基-6H-苯并呋喃并(benzofuro)苯并氮杂-6-醇；该碱性化合物和其氢溴酸盐均为左旋。雪花胺是熟知的乙酰基胆碱酯酶抑制剂，它在烟碱受体部位有活性，而在毒草碱受体部位无活性。它能够穿过人的血脑屏障并且在治疗有效量下无严重的副作用。雪花胺在东方许多国家的麻醉实践中被广泛用作箭毒反转剂(见Paskow的综述，1986)并且在西方也用于实验中(见Bretagne和Valetta,1965:Wislicki,1967；Consanitis,1971)。雪花胺在德国和奥地利从70年代起以NivalinTM名称被Waldheim(Sanochemia Gruppe)投放市场用于面部神经痛。EP-0236684(US-4663318)描述了雪花胺或类似物或其药学上可接受的酸加成盐在制备用于治疗Alzheimer氏痴呆(AD)和相关的痴呆的药物中的用途。该专利仅具有雪花胺可能的剂型的一般的公开。EP-0449247公开了雪花胺治疗酒精中毒的用途和通过透皮传送系统(TTS)或贴剂的给药方法。类似地，WO-94/16708公开通过透皮传送系统(TTS)或贴剂给予雪花胺治疗尼古丁依赖性的用途。E.Snorrason的许多申请公开雪花胺、其类似物和其药学上可接受的盐用于制备治疗躁狂(US-5336675)、慢性疲劳综合征(CFS)(EP-0515302；US-5312817)和苯并二氮杂治疗的负作用(EP-0515301)。在这些申请和专利如在US-5312817中，给出了雪花胺氢溴酸盐的数种特定的片剂。这些特别制剂如下含有1mg雪花胺氢溴酸盐的1片(60mg)的组成雪花胺氢溴酸盐0.001g磷酸钙0.032g乳糖 0.005g小麦淀粉 0.0056g微晶纤维素0.015g滑石粉0.0007g硬脂酸镁 0.0007g含有5mg雪花胺氢溴酸盐的1片(80mg)的组成；膜包衣组合物未知(F3)雪花胺氢溴酸盐0.005g磷酸钙0.024g乳糖 0.004g小麦淀粉 0.004g微晶纤维素0.04g滑石粉0.002g硬脂酸镁 0.001g含有10mg雪花胺氢溴酸盐的1片(120mg)的组成雪花胺氢溴酸盐0.010g乳糖 0.040g小麦淀粉 0.0234g微晶纤维素0.0374g滑石粉0.0036g硬脂酸镁 0.0012g明胶 0.0044g用湿法制粒可以制备这些片剂。溶出(USP23,<711>溶出，第1791-1793页，装置2(桨状，50rpm,500ml水或缓冲水溶液，37℃)商业可获得NivalinTM5mg薄膜包衣的片剂(F3)如下 为得到政府批准药物投放市场，不仅需要证明所述活性成分具有标示的活性并使用安全，而且必须证明所述活性成分的制剂在不同病人中产生重现性结果。例如，在为片剂形状的固体制剂的情况下，必须保证所述片剂在一定时间内崩解并溶出至一定的程度。在本专利技术中，提供在30分钟后溶出至少80％的新的雪花胺氢溴酸盐片剂(Q=80％,30’后)(USP23,<711>溶出，第1791-1793页，装置2(桨状，50rpm,500ml纯净水，37℃)。对于此溶出标准的顺应性只有在使用含有崩解剂的特定的稀释剂和第二种崩解剂时才符合。因此，本专利技术涉及含有作为活性成分的治疗有效量的雪花胺氢溴酸盐(1∶1)和药学上可接受的载体的片剂，其特征在于所述载体含有作为稀释剂的喷雾干燥的乳糖一水合物和微晶纤维素(75∶25)的混合物和崩解剂。所述片剂在30分钟后，溶出至少80％(Q=80％,30’后)(USP23,<711>溶出，第1791-1793页，装置2(桨状，50rpm))。在最初开始的实验中，用无水乳糖或乳糖一水合物作为稀释剂，用粉状纤维素或微晶纤维素作崩解剂(见实验部分的片剂F1和片剂F2)。在将干燥的混合物送料于压片机上进行直接压片时产生了片剂赋形剂分离的问题，因此引起片剂的组成变化。此外，片剂F1和F2在第一阶段不能符合30’后溶出Q=80％的标准。为了解决这一问题，稀释剂代替喷雾干燥的乳糖一水合物和微晶纤维素(75∶25)的混合物(作为MicrocelacTM商标品由商业可得)。此外它在送料于压片机的过程中可以减少分离的倾向，还发现包含上述稀释剂的干法混合物具有良好的流变学性质(可流动性)，以及容易与活性成分和其它的片剂赋形剂混溶。然而，仍然不能符合溶出标准，除非使用很大的膨胀系数的崩解剂，更特别的是如果使用不溶或难溶的交联聚合物如交联聚维酮或交联羧甲基纤维素时更是如此。在本专利技术的速溶片中所述崩解剂的量方便在约3-约8％(w/w)的范围内，优选约5％(w/w)。为使混合和直接压片过程更易进行，所述载体还包括助流剂和润滑剂。优选，所述助流剂为胶体无水硅，所述润滑剂为硬脂酸镁。在最初的实验中(见F1和F2)，使用滑石粉作为助流剂，十二烷基硫酸钠作为润湿剂/润滑剂。发现前者可以对所述片剂产生不利影响(延缓所述活性成分的溶出)，后者完全是多余的，可以容易地从所述片剂中省略。本专利技术的速溶片含有(基于片芯的总重量)(a)2-10％雪花胺氢溴酸盐(1∶1)；(b)83-93％喷雾干燥的乳糖一水合物和微晶纤维素(75∶25)的混合物；(c)0.1-0.4％的助流剂；(d)3-8％不溶性交联聚合的崩解剂；和(e)0.2-1％润滑剂。所述片剂特别包括(a)2-10％雪花胺氢溴酸盐(1∶1)；(b)83-93％喷雾干燥的乳糖一水合物和微晶纤维素(75∶25)的混合物；(c)约0.2％的胶体无水硅；(d)约5％交联聚维酮；和(e)约0.5％的硬脂酸镁。根据本专利技术的快速溶出的雪花胺氢溴酸盐(11)片剂另外可选包括其它的赋形剂，例如矫味剂、甜味剂和着色剂。根据本领域已知的包衣技术可以方便地对雪花胺氢溴酸盐(1∶1)片剂进行薄膜包衣。薄膜包衣片剂比未包衣的片芯更易吞咽，通常易于与其它的片剂区分-特别是当薄膜包衣物含有染料或颜料时，并且具有改善的稳定性(储存期)。在此情况下，可以使用含有膜形成聚合物和增塑剂的混合物，特别是羟丙基甲基纤维素和聚乙二醇，如聚乙二醇6000，作为如前所述薄膜包衣片片芯。速溶片中特别重要的要求是薄膜包衣不应对活性成分自片剂的崩解和溶出有不利影响。所以，适当的薄膜本文档来自技高网...

【技术保护点】
含有作为活性成分的治疗有效量的雪花胺氢溴酸盐（１∶１）和药学上可接受的载体的片剂，其特征在于所述载体含有作为稀释剂的喷雾干燥的乳糖一水合物和微晶纤维素（７５∶２５）的混合物和崩解剂。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：PMV吉里斯，VFV得肯德，
申请(专利权)人：詹森药业有限公司，
类型：发明
国别省市：BE[比利时]