一种戒除药物依赖性的药剂制造技术

本发明专利技术涉及一种以河豚毒素（ＴＴＸ）为主要有效成分的戒除药物依赖性的药剂，可以制成针剂或口含片剂，每支或每片的ＴＴＸ有效含量为０．００１－０．４５μｇ，这也正是治疗吸毒者戒断症状每次服用的基础药理剂量。药剂可以制成肌注或静脉点滴的针剂，也可以制成口含片剂，可以由单纯ＴＴＸ为主要有效成分，也可以加配可乐定、普鲁卡因胺类制成复合式的药剂，该剂量远远偏离ＴＴＸ中毒剂量，高效、安全、无毒副作用，戒毒有效率平均达９８％。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于一种新的戒除药物依赖性药剂，具体地说是利用海豚毒素(TTX)制取的有效戒断药物依赖症状的药剂。吸毒是造成药物依赖性最典型的实例，吸毒已成为世界公害，严重地威胁着社会的安定和家庭的和睦。目前仍有进一步扩展的趋势。吸毒成瘾快，戒断困难，一旦上瘾，人性皆无，是世界万恶之源，也是各国政府十分棘手的问题。为此，各国拨出巨款研究戒毒的方法和药物，立图在打击制毒、贩毒的同时立求挽救那些已经走上死亡线的“瘾君子”。然而戒毒是十分困难的工作。现有戒毒的药物不是药效不好(如路托菲)，就是在戒断症状同时仍然产生新的依赖性(如美沙酮)。现有国内外文献介绍利用河豚毒素(简称TTX)戒断药物依赖性症状效果比较显著，但大多数人出现较严重的中毒症状、舌唇麻木、四肢感沉麻钝、长期焦虑不安等。加上TTX提取困难，产品价格昂贵，也造成使用推广上的困难。但最重要的还在于TTX是目前自然界中毒性最强的非蛋白类神经毒素，50公斤成年人至死量为300μg，且一旦中毒无药可救。通过国际互联网检索，目前TTX药理报告很少，缺少对TTX的药理研究支持，因而对临床应用缺少理论依据和指导原则。目前临床药用剂量的报导主要是根据临床经验摸索而来，带有相当的盲目性，所以至今为止TTX还未被卫生部门批准为常用药物普及于临床。文献记载大连王维国的报导《专利申请号96119459.》中将TTX的基本临床剂量下限订为0.5μg，可以说距离TTX真正的药理价值只差了一步之遥，但毕竟仍然无法使TTX的临床应用实现药理上的突破。本专利技术的目的在于提供以TTX为主要有效成份制取戒除药物依赖性的临床药剂的合理剂量，提供以TTX为主制成常用戒断药物依赖性药剂的实用剂量范围，实现戒断症状效率高，安全无毒付作用。本专利技术的关键在于专利技术人通过长期大量的选择性试验找出了TTX奇特量效关系。据文献报导TTX的药用剂量是35μg(陈冀胜，1986，海洋药物，P33)。按此剂量给药虽有效果，但大部分患者会出现轻度中毒症状，向下降低剂量给药，疗效下降以至不十分明显，本专利技术人所做的实验中继续下降TTX的临床给入剂量，当其剂量小到某一数值后开始出现疗效，而且疗效随剂量减少而提高形成负相关关系。通过大量药理性实验终于证明TTX对吗啡依赖大鼠戒断症状和对吗啡依赖小鼠戒断症状预防作用的有效剂量为0.0001-0.1μg/kg，且治疗和预防作用均优于可乐定。对人治疗的一次性临床剂量最终确订为0.001-0.45μg。TTX这一奇特的药理作用，掩盖了TTX药效的庐山真面目。所以，长期以来人们难以发现TTX这一奇特的作用剂量。按照此剂量给药能迅速有效地抑制毒品依赖的戒断症状，亦不被拮抗剂所摧瘾。实验证明，在戒断症状激烈时，采用TTX有效剂量或者是含有相当TTX有效剂量的复合药物治疗均能快速地抑制和缓解戒断症状。吸毒人接受治疗2-20分钟内戒断症状明显缓解到消失，从未会出现口、舌、唇、四肢麻木感以及特殊刺激感等副作用。治疗3-7天，戒断症状全部消失，尿吗啡检验转阴性，达到临床脱瘾。停用TTX后无依赖性产生。下面通过所给出的实施例进一步说明本专利技术的目的是如何实现的。实施例1取TTX 1mg，溶于1％醋酸溶液100ml中，从其溶液中取出1ml，加注射用水至1000ml分装在1000只安瓿中，熔封，灭菌制成有效含量为0.01μg TTX的针剂。实施例2取TTX 1mg，加5mg冻干柠檬酸钠溶于100ml蒸馏水中制成PH4.8的中间溶液，每次取中间溶液10ml，加注注射用水至1000ml分1000只安瓿中熔封，灭菌制成有效含量为0.01μg TTX的针剂。实施例3取TTX 1mg溶解于PH为4的 苯甲酸3克的1000ml注射用水中，取溶液1ml，再加注射用水至1000ml分装于1000支安瓿中，熔封灭菌制成含TTX 0.001μg的针剂。实施例4按实施例2的步骤取TTX 1mg制成中间溶液100ml，然后取出4ml溶液加注注射用水至1000ml，分装在1000支安瓿中，熔封，灭菌制成含TTX 0.04μg的针剂。实施例5将实施例所述中间溶液取45ml加注射用水至1000ml，然后分装在1000支安瓿中，熔封，灭菌制成含TTX 0.45μg的针剂。实施例6按实施例2的方法取其中间溶液4.5ml，加入可乐定50mg，再加注注射用水至100ml，再分别装入1000支安瓿中，熔封，每安瓿中含TTX 0.045μg和可乐定0.05mg。实施例7按实施例2给出的方法的中间溶液中取出1ml加入普鲁卡因胺900mg，加注注射用水至1000ml，再分装入1000支安瓿中，熔封灭菌制成含TTX 0.01μg普鲁卡因胺0.9mg针剂。可以按以上给的有效含量加入常规的赋形剂制成每片含量为0.001至0.45μg TTX的口含片剂。本专利技术TTX有效含量的确定是建立在病理实验和临床验症的基础上，通过效果分析进一步确立的。是完整的，系统的实验数据和统计学处理做依据的。TTX解除药物依赖性的药理实验简述如下以TTX对吗啡依赖性大鼠戒断症状治疗作用及其药物依赖性实验。首先建立吗啡依赖性大鼠模型，将吗啡依赖大鼠分为5组。①吗啡组，②生理盐水(NS)组，③可乐定组(10.2mg/μg)，④TTX治疗组(0.1μg/kg)，⑤TTX治疗组(0.003μg/kg)，并设立空白对照组。用纳洛酮4mg/kg摧促戒断反应，记录各项戒断症状后各组记录评分，并以此评价戒断症状程度，并以大鼠体重下降的百分比作为评价治疗戒断效果的主要指标。通过大量实例对照组药理实验(原始记录略)并经过统计学处理后得出以下结论①空白组戒断评分明显低于所设定的5个对照组(P＜0.01)。②生理盐水组(NS组)大鼠体重下降最明显，恢复时间也晚，无治疗作用。③吗啡大鼠体重恢复最快，但96小时后其体重明显低于其它各对照组(P＜0.01)。④TTX(0.1μg/kg)组在10-25小时内体重下降小于NS组，但24小时后体重下降与NS组相同无治疗作用。⑤TTX(0.003μg/kg)组体重下降百分比明显小于NS组，体重恢复明显，时间也较早。而且第二个体重下降峰消失，到120小时体重增加大于自然戒断的空白对照组(P＜0.05)，说明低剂量的TTX含量对戒断药效反而更加明显，促进大鼠体重恢复显著改善。⑥可乐定组体重改变趋势与TTX(0.003μg/kg)组相同，但治疗作用不明显，副作用大。⑦TTX(0.003μg/kg)组与吗啡组对照未出现新的依赖性。以上病理实验经多次反复后可以找到TTX有效药理作用剂量的函数关系，从而为进一步确定临床基本剂量起到关键作用。为进一步支持本专利技术所涉及TTX剂量的临床指导意义，本专利技术人又经过吗啡依赖小鼠戒断症状的预防作用实验。该项实验中建立吗啡依赖性小鼠模型，建立吗啡依赖四种对照组，分别确定为吗啡组、生理盐水组、可乐定组(0.4mg/kg)和TTX组(在药理实验有疗效剂量中选定剂量)使用纳洛酮摧促戒断反应，观察10和20分钟内小鼠跳跃次数(四爪离地为一次)和催促后不同时间体重变化。其结果在10-20分钟内TTX有效剂量组产生明显抑制作用，说明TTX具有药用预防效果。通过进一步对TTX有效剂量下对麻醉大鼠血压呼吸心率及心电图的观察均未发现有明显的差异(P＞0本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种戒除药物依赖性的药剂，主要有效成份为河豚毒素（ＴＴＸ），其特征在于所制成的临床药剂基本单位（每片或每安瓿）中的ＴＴＸ含量为０．００１－０．４５μｇ。

【技术特征摘要】
1.一种戒除药物依赖性的药剂，主要有效成份为河豚毒素，其特征在于所制成的临床药剂基本单位每片或每安瓿中的河豚毒素为0.001-0.45μg。2.根据权利要求1所说的药剂，其特征在于上述药剂是口含片剂，肌内注射针剂或静脉点滴用针剂。3....

【专利技术属性】
技术研发人员：黄致强，任雷鸣，王宝君，陈素青，
申请(专利权)人：河北省水产研究所，
类型：发明
国别省市：13[中国|河北]