半胱氨酸蛋白酶抑制剂制造技术

根据式（Ⅰ）的化合物或其药学上可接受的盐： ＊＊＊ （Ⅰ） 其中： Ａ是Ｃ（Ｏ）或ＣＨ（ＯＨ）； Ｒ↑［１］是 ＊＊＊ Ｒ↑［２］是Ｈ，Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［３－６］环烷基－Ｃ↓［０－６］烷基、Ａｒ－Ｃ↓［０－６］烷基、杂环－Ｃ↓［０－６］烷基、Ｒ↑［５］Ｃ（Ｏ）－、Ｒ↑［５］Ｃ（Ｓ）－、Ｒ↑［５］ＳＯ↓［２］－、Ｒ↑［５］ＯＣ（Ｏ）－、Ｒ↑［５］Ｒ’ＮＣ（Ｏ）－、Ｒ↑［５］Ｒ’ＮＣ（Ｓ）－、金刚烷基－Ｃ（Ｏ）－或 ＊＊＊； Ｒ”是Ｈ、Ｃ↓［１－６］烷基，Ａｒ－Ｃ↓［０－６］烷基或杂环－Ｃ↓［０－６］烷基； Ｒ”’是Ｈ、Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［３－６］环烷基－Ｃ↓［０－６］烷基、Ａｒ－Ｃ↓［０－６］烷基或杂环－Ｃ↓［０－６］烷基； 每个Ｒ↑［３］独立是Ｈ、Ｃ↓［２－６］链烯基、Ｃ↓［２－６］链炔基、杂环、Ａｒ或任选被ＯＲ’、ＳＲ’、ＮＲ’↓［２］、Ｒ’ＮＣ（Ｏ）ＯＲ↑［５］、ＣＯ↓［２］Ｒ’、ＣＯ↓［２］ＮＲ’↓［２］、Ｎ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ↓［２］、杂环或Ａｒ取代的Ｃ↓［１－６］烷基； Ｒ↑［４］是Ｈ、Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［３－６］环烷基－Ｃ↓［０－６］烷基，Ａｒ－Ｃ↓［０－６］烷基、杂环－Ｃ↓［０－６］烷基、Ｒ↑［５］Ｃ（Ｏ）－、Ｒ↑［５］Ｃ（Ｓ）－、Ｒ↑［５］ＳＯ↓［２］、Ｒ↑［５］ＯＣ（Ｏ）－、Ｒ↑［５］Ｒ’ＮＣ（Ｏ）－、Ｒ↑［５］Ｒ’ＮＣ（Ｓ）－、Ｒ’ＨＮＣＨ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）－或Ｒ↑［５］ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’ＣＨ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）－； 每个Ｒ↑［５］独立为Ｃ↓［３－６］环烷基－Ｃ↓［０－６］烷基、Ａｒ－Ｃ↓［０－６］烷基、杂环－Ｃ↓［０－６］烷基、Ａｒ－Ｃ↓［０－６］烷氧基、杂环－Ｃ↓［０－６］烷氧基或任选被ＯＲ’、ＳＲ’、ＮＲ’↓［２］、Ｒ’ＮＣ（Ｏ）ＯＲ↑［５］、ＣＯ↓［２］Ｒ’、ＣＯ↓［２］ＮＲ’↓［２］、Ｎ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ↓［２］、杂环或Ａｒ取代的Ｃ↓［１－６］烷基； Ｒ↑［６］是Ｈ、Ｃ↓［１－６］烷基、Ａｒ－Ｃ↓［０－６］烷基或杂环－Ｃ↓［０－６］烷基和Ｒ↑［７］是Ｈ、Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［３－６］环烷基－Ｃ↓［０－６］烷基、Ａｒ－Ｃ↓［０－６］烷基、杂环－Ｃ↓［０－６］烷基、Ｒ↑［５］Ｃ（Ｏ）－、Ｒ↑［５］Ｃ（Ｓ）－、Ｒ↑［５］ＳＯ↓［２］、Ｒ↑［５］ＯＣ（Ｏ）－、Ｒ↑［５］Ｒ’ＮＣ（Ｏ）－、Ｒ↑［５］Ｒ’ＮＣ（Ｓ）－、Ｒ’ＨＮＣＨ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）－或Ｒ↑［５］ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’ＣＨ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）－；或Ｒ↑［６］和Ｒ↑［７］连接形成吡咯烷、哌啶或吗啉环； 每个Ｒ’独…。（*该技术在2017年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术范围本专利技术涉及新的蛋白酶抑制剂，尤其涉及半胱氨酸和丝氨酸蛋白酶抑制剂，更具体地说涉及抑制半胱氨酸蛋白酶的化合物，更具体地说涉及抑制木瓜蛋白酶超家族的半胱氨酸蛋白酶的化合物，更加具体地说涉及抑制组织蛋白酶家族的半胱氨酸蛋白酶的化合物，最具体地说涉及抑制组织蛋白酶K的化合物。这类化合物尤其用于治疗与半胱氨酸蛋白酶有关的疾病，尤其是骨或软骨过度丢失的疾病，如骨质疏松、齿根骨膜炎和关节炎。本专利技术背景组织蛋白酶K是木瓜蛋白酶超家族的半胱氨酸蛋白酶部分的酶家族成员。文献中已介绍了组织蛋白酶B、H、L、N和S。最近，美国专利号5501969公开了组织蛋白酶K多肽和cDNA编码的该多肽(该文中称作组织蛋白酶O)。最近已表达、纯化和鉴定了组织蛋白酶K-12516；Bromme,D.,et al.,(1996)J.Biol.Chem.271,2126-2132)。文献中将组织蛋白酶K不同地表示为组织蛋白酶O、组织蛋白酶X或组织蛋白酶O2。命名为组织蛋白酶K是更恰当的命名(由生物化学和分子生物学国际联合会命名委员会指定名称)。木瓜蛋白酶超家族的半胱氨酸蛋白酶的组织蛋白酶的作用是参与动物体内，包括人体内蛋白降解，如在结缔组织中的降解的正常生理过程。然而，体内这些酶水平提高能导致病理状态而引起疾病。这样，组织蛋白酶与多种疾病有关，包括(但不限于此)卡氏肺囊虫(pneumocystis carinii)、克氏锥虫(trypsanoma cruzi)、布氏锥虫(trypsanoma brucei brucei)和短膜虫属(Crithidia fusiculata)感染以及血吸虫病、疟疾、肿瘤转移、异染性脑白质病变、肌肉营养不良、肌萎缩等。参见国际公开号WO94/04172(1994年3月3日公开)并在此引用作参考。也可见欧洲专利申请号EP0603873A1并在此引用作参考。来自P.gingivallis的称为gingipains的两种细菌半胱氨酸蛋白酶与龈炎发病机理有关。认为组织蛋白酶K在骨或软骨过度丢失疾病中起致病作用。骨骼是由蛋白基质组成，其中掺有锭状或片状的羟磷灰石结晶。Ⅰ型胶原蛋白代表含有约90％结构蛋白的骨骼的主要结构蛋白。剩余10％的基质是由一些非胶原蛋白组成，包括骨钙蛋白、蛋白聚糖、骨桥蛋白、骨粘连蛋白、血小板反应蛋白、纤连蛋白和骨涎蛋白。在生命过程中骨骼在不连续的病灶(foci)进行重造。这些病灶或重造单位经历骨吸收阶段然后骨置换阶段的循环。骨吸收是通过破骨细胞进行的，它们是造血系统的多核细胞。破骨细胞粘附在骨表面并形成紧密的密封区，然后在它们的顶端(即再吸收)表面广泛的膜边缘波动。在骨表面产生密闭的细胞外区室，其经边缘波动膜中质子泵进行酸化以及破骨细胞分泌蛋白水解酶至其中。在骨表面低pH的区室溶解羟磷灰石结晶，同时蛋白水解酶消化蛋白基质。以这种方式，形成吸收胞隙或窝。在循环的该阶段结束时，成骨细胞铺好新的蛋白基质随后矿化。在几种疾病状态如骨质疏松症和Paget氏病中，正常的骨吸收和骨形成的平衡被打破，在每次循环中都有骨的净丢失。最终导致骨的脆弱并增加在很小的外伤下发生骨折的风险。在破骨细胞中组织蛋白酶K的大量选择性表达强有力地提示该酶对骨吸收而言是重要的酶。因此，选择性抑制组织蛋白酶K对骨过度丢失疾病可以提供有效的治疗，所述疾病包括(但不限于此)骨质疏松症、牙龈病如龈炎和齿根骨膜炎、Paget氏病、恶性高血钙和骨代谢疾病。在骨关节炎滑膜中的破软骨细胞中也显示组织蛋白酶K水平升高。因此，选择性抑制组织蛋白酶K也可以用于治疗过度软骨或基质降解性疾病，包括(但不限于此)骨关节炎和类风湿性关节炎。转移赘生性细胞一般也能表达高水平的蛋白水解酶，该酶可降解周围基质。因此，选择抑制组织蛋白酶K也可以用于治疗某些肿瘤疾病。现公开新的一类蛋白酶抑制剂化合物，最具体地说是组织蛋白酶K抑制剂以及这些化合物用于治疗需要抑制骨吸收的疾病，如骨质疏松和牙周疾病。本专利技术概述本专利技术的目的是提供蛋白酶抑制剂，尤其是半胱氨酸和丝氨酸蛋白酶抑制剂，更具体地说是抑制半胱氨酸蛋白酶的化合物，更加具体地说抑制木瓜蛋白酶超家族的半胱氨酸蛋白酶的化合物，更具体地说是抑制组织蛋白酶家族的半胱氨酸蛋白酶的化合物，最具体地说是抑制组织蛋白酶K的化合物，这些化合物可用来治疗通过改变这些蛋白酶活性而在医疗上缓解的疾病。首先，本专利技术提供根据式(Ⅰ)的化合物。另一方面，本专利技术提供包含根据式(Ⅰ)的化合物和药学上可接受的载体的药用组合物。另外一个方面，本专利技术提供治疗疾病的方法，其中通过抑制蛋白酶，尤其半胱氨酸和丝氨酸蛋白酶，更具体地说是半胱氨酸蛋白酶，更加具体地说是木瓜蛋白酶超家族的半胱氨酸蛋白酶，更具体地说是组织蛋白酶家族的半胱氨酸蛋白酶，最具体地说是组织蛋白酶K而从医疗上改善所述疾病的病理状况。具体来说，本专利技术化合物尤其用于治疗以骨丢失为特征的疾病，如骨质疏松症和牙周疾病如龈炎和齿根骨膜炎或由过度软骨或基质降解引起的疾病如骨关节炎和类风湿性关节炎。本专利技术详述本专利技术提供式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐 其中A是C(O)或CH(OH)；R1是 R2是H、C1-6烷基、C3-6环烷基-C0-6烷基、Ar-C0-6烷基、杂环-C0-6烷基、R5C(O)-、R5C(S)-、R5SO2-、R5OC(O)-、R5R’NC(O)-、R5R’NC(S)-、金刚烷基(adamantyl)-C(O)-，或 R”是H、C1-6烷基，Ar-C0-6烷基或杂环-C0-6烷基；R是H、C1-6烷基、C3-6环烷基-C0-6烷基、Ar-C0-6烷基或杂环-C0-6烷基；每个R3独立是H、C2-6链烯基、C2-6链炔基、杂环、Ar或任选被OR’、SR’、NR2’、R’NC(O)OR5、CO2R’、CO2NR’2、N(C=NH)NH2、杂环或Ar取代的C1-6烷基；R4是H、C1-6烷基、C3-6环烷基-C0-6烷基、Ar-C0-6烷基、杂环-C0-6烷基、R5C(O)-、R5C(S)-、R5SO2-、R5OC(O)-、R5R’NC(O)-、R5R’NC(S)-、R’HNCH(R’)C(O)-或R5OC(O)NR’CH(R’)C(O)-；每个R5独立为C3-6环烷基-C0-6烷基，Ar-C0-6烷基、杂环-C0-6烷基、Ar-C0-6烷氧基、杂环-C0-6烷氧基或任选被OR’、SR’、NR’2、R’NC(O)OR5、CO2R’、CO2NR’2、N(C=NH)NH2、杂环或Ar取代的C1-6烷基；R6是H,C1-6烷基、Ar-C0-6烷基或杂环-C0-6烷基和R7是H、C1-6烷基、C3-6环烷基-C0-6烷基，Ar-C0-6烷基、杂环-C0-6烷基、R5C(O)-、R5C(S)-、R5SO2、R5OC(O)-、R5R’NC(O)-、R5R’NC(S)-、R’HNCH(R’)C(O)-或R5OC(O)NR’CH(R’)C(O)-；或R6和R7连接形成吡咯烷、哌啶或吗啉环；每个R独立为H、C1-6烷基、Ar-C0-6烷基或杂环-C0-6烷基；R*是H、C1-6烷基、C3-6环烷基-C0-6烷基、Ar-C0-6烷基或杂环-C0-6烷基；Y是单键或O；每个Z独立为CO或CH2；和n本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】

【专利技术属性】
技术研发人员：小R·W·马奎斯，D·F·维伯，Y·如，S·罗卡斯特洛，
申请(专利权)人：史密丝克莱恩比彻姆公司，
类型：发明
国别省市：