含有4,5-环氧吗啡喃衍生物的稳定的药物组合物制造技术

一种含有４，５－环氧吗啡喃衍生物和至少一种选自水溶性抗氧化剂、脂溶性抗氧化剂、增效剂、糖类或表面活性剂的物质的稳定的药物组合物。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
,5－环氧吗啡喃衍生物的稳定的药物组合物的制作方法
本专利技术涉及,5-环氧吗啡喃衍生物或其药理学上可接受的酸加成盐的药物组合物。更具体地说，本专利技术涉及以4,5-环氧吗啡喃衍生物为有效成分并含有水溶性抗氧化剂、脂溶性抗氧化剂、增效剂、糖类或表面活性剂的,5-环氧吗啡喃衍生物的稳定的药物组合物及其稳定化方法。
技术介绍
吗啡具有强的镇痛作用，因此可用于手术后疼痛、癌性疼痛等疾病。但是，这种药物有严重的副作用，如形成对药物的依赖性、引起呼吸抑制以及便秘等临床上的问题，因此吗啡是一种使用时必须严格管理的镇痛药。近年来，越来越清楚，作为与中枢镇痛作用有关的受体，存在μ、δ和κ三种类型的鸦片受体。此外，还知道一种影响精神作用的σ鸦片受体。由给药吗啡而产生的严重副作用是μ受体和σ受体激动剂特有的，而δ受体和κ受体激动剂看起来似乎没有上述的副作用。4,5-环氧吗啡喃衍生物不会伴随给药吗啡喃而产生严重副作用。此外，4,5-环氧吗啡喃衍生物是κ受体和δ受体的激动剂，具有强的镇痛和利尿活性。加之，4,5-环氧吗啡喃衍生物与吗啡等没有交差耐性，对σ受体没有亲和性。因此4,5-环氧吗啡喃衍生物是一种有希望的镇痛剂和利尿剂(WO93/15081)。然而，4,5-环氧吗啡喃衍生物对热，光和氧都是化学不稳定的，保存时必须采取诸如低温保存、避光、惰性气体置换等手段。因此，制备一种含有这类4,5-环氧吗啡喃衍生物的稳定的药物制剂是极为有用的。作为传统的吗啡，即吗啡喃衍生物稳定化的方法，例如，特开平2-160719试图通过将碱性成分加入到吗啡中来提高制剂的稳定性，此外，虽然还知道用诸如硫代硫酸钠、维生素E等抗氧化剂与纳洛酮组合的稳定化药物组合物(DE29719704)等，但是有关4,5-环氧吗啡喃衍生物的稳定化组合物和稳定化方法迄今为止尚未研究出来。本专利技术的目的是提供一种,5-环氧吗啡喃衍生物的稳定的药物组合物及其稳定化方法。专利技术的公开本专利技术涉及一种药物组合物，其中包含4,5-环氧吗啡喃衍生物和至少一种选自下列(1)、(2)、(3)、(4)或(5)的物质(1)选自亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、雕白粉、L-抗坏血酸、erysorbic(刺酮)酸、硫代硫酸钠、硫代苹果酸钠、半胱氨酸、硫甘油和羟基喹啉硫酸盐的水溶性抗氧化剂，(2)选自没食子酸丙酯、丁基羟基甲苯、丁基羟基茴香醚、维生素E、抗坏血酸棕榈酸酯、抗坏血酸硬脂酸酯、去甲二氢愈创木酸和巯基苯并咪唑的脂溶性抗氧化剂，(3)选自EDTA及其盐、柠檬酸及其盐和卵磷脂的增效剂，(4)选自D-甘露糖醇、D-山梨糖醇、木糖醇、葡萄糖和果糖的糖类，(5)选自脱水山梨糖醇倍半油酸酯、脱水山梨糖醇月桂酸酯、脱水山梨糖醇棕榈酸酯、肉豆蔻酸甘油酯、聚氧乙烯壬基苯基醚和聚氧乙烯月桂基醚的表面活性剂。实施本专利技术的最佳方式本专利技术涉及,5-环氧吗啡喃衍生物和至少一种选自水溶性抗氧化剂、脂溶性抗氧化剂、增效剂、糖类和表面活性剂的组分的稳定的药物组合物。本专利技术中所用的4,5-环氧吗啡喃衍生物可按WO93/15081中所述方法制备，且例如是下面通式(Ⅰ)所示的化合物或其药理学上可接受的酸加成盐 式中---代表双键或单键；R1代表含有1-5个碳原子的烷基、含4-7个碳原子的环烷基烷基、含5-7个碳原子的环烯基烷基、含6-12个碳原子的芳基、含7-13个碳原子的芳烷基、含4-7个碳原子的链烯基、烯丙基、含1-5个碳原子的呋喃-2-基烷基或含1-5个碳原子的噻吩-2-基烷基；R2代表氢原子、羟基、硝基、含1-5个碳原子的链烷酰氧基、含1-5个碳原子的烷氧基、含1-5个碳原子的烷基或-NR7R8；R7代表氢原子或含1-5个碳原子的烷基；R8代表氢原子、含1-5个碳原子的烷基或-C(=O)R9-；R9代表氢原子、苯基或含1-5个碳原子的烷基；R3代表氢原子、羟基、含1-5个碳原子的链烷酰氧基或含1-5个碳原子的烷氧基；A代表-N(R4)C(=X)-、-N(R4)C(=X)Y-、-N(R4)-或-N(R4)SO2-(其中X和Y各自独立地代表NR4、S或O；R4代表氢原子、含1-5个碳原子的直链或支链烷基或含6-12个碳原子的芳基；式中R4可以相同或不同)；B代表1个价键、含1-14个碳原子的直链或支链亚烷基(其中该亚烷基可以被1个或多个选自由含1-5个碳原子的烷氧基、含1-5个碳原子的链烷酰氧基、羟基、氟原子、氯原子、溴原子、碘原子、氨基、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基和苯氧基组成的一组中的取代基取代，且其中亚烷基中的1-3个亚甲基可以用羰基代替)、含有1-3个双键和/或三键的含2-14个碳原子的直链或支链的非环状不饱和烃(其中该非环状不饱和烃可以被1个或多个选自由含1-5个碳原子的烷氧基、含1-5个碳原子的链烷酰氧基、羟基、氟原子、氯原子、溴原子、碘原子、氨基、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基和苯氧基组成的一组中的取代基取代，且其中该非环状不饱和烃中的1-3个亚甲基可以用羰基代替)，或者含有1-5个硫醚、醚和/或氨基键的含1-14个碳原子的直链或支链饱和或不饱和烃(其中没有杂原子直接键合到A上，且该烃中的1-3个亚甲基可用羰基代替)；R5代表氢原子或具有下列基本骨架的有机基 Q:N,O,S T:CH,N,S,OI=0-5m,n≥0m+n≤5R5代表的有机基其中该有机基可以被至少1个取代基取代，所述取代基选自下列一组基团含1-5个碳原子的烷基、含1-5个碳原子的烷氧基、含1-5个碳原子的链烷酰氧基、羟基、氟原子、氯原子、溴原子、碘原子、氨基、硝基、氰基、异硫氰酸酯基、三氟甲基、三氟甲氧基和亚甲二氧基；R6代表氢原子、含1-5个碳原子的烷基或含1-5个碳原子的链烷酰基。在通式(Ⅰ)中，R1较好是甲基、乙基、丙基、丁基、异丁基、环丙甲基、烯丙基、苄基或苯乙基，更好是环丙甲基或烯丙基。R2和R3各自独立地较好是氢原子、羟基、乙酰氧基或甲氧基。A较好是-N(R4)C(=O)-、-N(R4)C(=O)O-、-N(R4)-或-N(R4)SO2-(R4代表氢原子、含1-5个碳原子的直链或支链烷基)，其中更好的是-N(R4)C(=O)-或-N(R4)C(=O)O-(R4代表氢原子、含1-5个碳原子的直链或支链烷基)。B较好是含1-3个碳原子的直链亚烷基、-CH=CH-、-C≡C-、-CH2O-或-CH2S-，其中更好的是含1-3个碳原子的直链亚烷基、-CH=CH-或-C≡C-。R5较好是具有下式基本骨架的有机基 Q:O,SR5代表的有机基其中该有机基可以被至少1个取代基取代，所述取代基选自下列一组基团含1-5个碳原子的烷基、含1-5个碳原子的烷氧基、含1-5个碳原子的链烷酰氧基、羟基、氟原子、氯原子、溴原子、碘原子、氨基、硝基、氰基、异硫氰酸酯基、三氟甲基、三氟甲氧基和亚甲二氧基；R6较好是氢原子。特别好的是17-(环丙甲基)-3,14β-二羟基-4,5α-环氧-6β-〔N-甲基-反-3-(3呋喃基)丙烯酰胺〕吗啡喃盐酸盐(下称化合物1)和17-(环丙甲基)-3,14β-二羟基-4,5α-环氧-6β-〔N-甲基-反-3-(4-三氟甲基苯基)丙炔酰胺〕吗啡喃盐酸盐(下称化合本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种药物组合物，其中包含４，５－环氧吗啡喃衍生物和至少一种选自下列（１）、（２）、（３）、（４）或（５）的物质：（１）选自亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、雕白粉、亚硝酸钠、Ｌ－抗坏血酸、ｅｒｙｓｏｒｂｉｃ（刺酮）酸、硫代硫酸钠、硫代苹 果酸钠、半胱氨酸、硫甘油和羟基喹啉硫酸盐的水溶性抗氧化剂，（２）选自没食子酸丙酯、丁基羟基甲苯、丁基羟基茴香醚、维生素Ｅ、抗坏血酸棕榈酸酯、抗坏血酸硬脂酸酯、去甲二氢愈创木酸和巯基苯并咪唑的脂溶性抗氧化剂，（３）选自ＥＤＴＡ及其盐、 柠檬酸及其盐和卵磷脂的增效剂，（４）选自Ｄ－甘露糖醇、Ｄ－山梨糖醇、木糖醇、葡萄糖和果糖的糖类，（５）选自脱水山梨糖醇倍半油酸酯、脱水山梨糖醇月桂酸酯、脱水山梨糖醇棕榈酸酯、肉豆蔻酸甘油酯、聚氧乙烯壬基苯基醚和聚氧乙烯月桂基醚的表面 活性剂。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：花村伸幸，堀内保秀，吉井良二，青木孝夫，原三千雄，
申请(专利权)人：东丽株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]