一种供体内输送的实际上水不溶性药理活性物质的制备方法，该方法包括：将一种由含所述药理活性物质并在其中分散的有机相和含可生物适合聚合物的水性介质组成的混合物置于压力范围在大约３，０００至３０，０００磅／英寸↑［２］的高压均浆器内，使其经受高剪切条件处理，其中所述混合物实际上不含表面活性剂。（*该技术在2017年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及用于静脉内给予药理活性物质的微粒载体的生产方法，以及由此而产生的新组合物。在一个特定的方面，本专利技术涉及体内输送实际上水不溶性药理活性物质(如抗癌药紫杉醇)的方法。在一个方面，提供含水不溶性药理活性物质的分散胶体系统。这些混悬的颗粒被包封在一种由可生物适合聚合物配制成的聚合物壳体内，其直径小于约l微米。本专利技术胶体系统的制备不需使用常规的表面活性剂或任何聚合物核心基质。本专利技术现时更着重的一个方面是，提供一种能无菌过滤的极小颗粒的制备方法。聚合物壳体含药理活性物质颗粒和任意选择的生物适合性分散剂，药理活性物质能在其该分散剂中溶解或混悬。因而，本专利技术提供一种药物输送系统，其形式或者是液体或者是一种可再分散的粉末。任何一种形式不但提供了立即生物有效的药物分子(即与一种蛋白质分子结合的药物分子)，而且提供了用一种蛋白质包衣的纯药物颗粒。
技术介绍
静脉内药物输送可迅速和直接地与携带药物到身体其余部位的血流达到平衡。为了避免血管内注射后短时间内出现的峰血清浓度，携带于稳定载体内的给药方式可在冲击剂量静注治疗微粒后使药物在血管逐渐释放。可注射的控释微粒能提供一个预先程序化的作用时间，范围从一次注射后的几天、几周到数月。它们也具有几个比常规给药更为突出的优点，包括自动保证病人对剂量制度的顺从性，以及药物能导向特定的组织或器官(Tice and Gilley,Journal of Controlled Release2:343-352(1985))。存在于血液内的微粒和外来物体会被“血液过滤器官”，即胰脏、肺和肝逐渐从循环中清除。含于正常全血内的颗粒物质包含有红血细胞(直径典型地，为8微米)、白血细胞(直径典型地，为6-8微米)和血小板(直径典型地，为1-3微米)。在大多数器官和组织的微循环中能允许这些血细胞自由通过。当尺寸大于10-15微米的小血栓(血凝块)存在于循环内时，会出现毛细管梗塞或阻塞的危险，导致局部缺血或缺氧和可能的组织死亡。由此，必须避免在循环内注入直径大于10-15微米的颗粒。然而，直径小于7-8微米的颗粒混悬液是比较安全的，可用于输送以脂质体和乳液、营养剂及显象用造影剂等形式出现的药理活性物质。颗粒的大小和它们的输送方式决定它们的生物学行为。Strand等在微球的生物医学应用一书中(Microspheres-Biomedical applications,ed.A.Rembaum,pp193-227,CRC Press(1988))提到，颗粒的命运取决于它们的大小。尺寸范围在几纳米(nm)到100nm的颗粒在间隙注射后进入淋巴毛细管，并在淋巴结内可能产生吞噬作用。在静脉内/动脉内注射后，直径小于2微米的颗粒很快会被网状内皮系统(RES)(也称作单核吞噬细胞系统(MPS))从血液中清除。直径大于7微米的颗粒在静注后会被肺毛细管截留。在动脉内注射后，这些颗粒会被到达的第一个毛细管床截留。吸入的颗粒被肺泡的巨噬细胞捕获。水不溶性或水溶性差以及对胃内酸环境敏感的药物不能用常规的方法(如用静注或口服给药的方法)给予。这种药物的胃肠外给予可通过油溶性药物与水性液体(如生理盐水)在有表面活性剂或乳化稳定剂存在下乳化生成的稳定性微乳状液进行。这些乳液可以静脉内注射给药，条件是乳液的组分是药理学上惰性的。美国专利4,073,943提到将水不溶性药理活性物质溶于油，并用水在有表面活性剂如卵磷脂、多聚醇(丙二醇和乙二醇的共聚物)、油酸聚甘油酯等的存在下乳化后给予的方法。PCT国际公布No.WO85/000ll提到一种麻醉药的药物微小滴用磷脂如肉豆蔻酰磷脂酰胆碱(肉豆蔻酰卵磷脂)包衣的方法。它们具有合适的尺寸，可供皮内或静脉内注射用。一个水不溶性药物的例子是紫杉醇。它是一种天然产物，由Wani等首先从太平洋紫杉树Taxus brevifolia分离出(J.Am.Chem.Soc.93:2325(1971))。在抗有丝分裂药中，含一个二萜碳骨架的紫杉醇对引起有丝分裂纺锤体形成的微管蛋白质呈现独特的作用模式。与其它抗有丝分裂药如长春碱或秋水仙碱阻止微管蛋白装配大不相同的是，紫杉醇是唯一一种已知能抑制微管蛋白解聚过程、因而阻止细胞复制过程的植物产品。紫杉醇这种天然存在的双萜类化合物对药物难治性卵巢癌显示有明显的抗肿瘤和抗癌作用。紫杉醇对范围广泛的肿瘤模型如B16黑素瘤、L1210白血病、MX-1乳房肿瘤和CS-1结肠肿瘤异种移植物有优异的抗肿瘤活性。几份最近的出版物把紫杉醇称为新的抗癌特效药。确实，最近紫杉醇已被联邦药品管理局批准用于治疗卵巢癌。然而，紫杉醇的水溶解度低使对人给药成为问题。确实，输送在水性介质中固有地不溶或难溶的药物，如果口服输送无效可能会受到严重的损害。为此，目前所用的紫杉醇配方需要一种cremaphor来使药物增溶。人临床的剂量范围是200-500毫克。这个剂量可溶于1∶1的乙醇∶cremaphor中，稀释到1升静脉内给药液体。现时所用的cremaphor是多乙氧基蓖麻油。在I期临床试验中，紫杉醇本身不显示过度的毒性作用，但用于增溶药物的乳化剂引起了严重的过敏反应。目前的给药制度包含在注射药物之前，给予病人抗组胺药和类固醇以减弱cremaphor的过敏副作用。为改进紫杉醇的水溶解度，几个研究人员用能赋予较高水溶解度的官能团修饰了它的化学结构。其中，磺化衍生物(Kingston et al.,U.S.Patent5,059,699(1991))和氨基酸酯(Mathew etal.,J.Med.Chem.35:145-151(1992))显示有明显的生物活性。经修饰产生的水溶性衍生物有利于静脉内输送溶解在无害载体如生理盐水中的紫杉醇。然而，这种修饰使药物制剂的成本增加、可能诱发不需要的副反应和/或过敏反应、和/或可能降低药物的疗效。文献曾报道过用蛋白质微球作为药理活性物质或诊断产品的载体。用热变性或化学交联的方法制备了白蛋白微球。热变性微球是从一种乳化的混合物(例如，将要掺入的物质白蛋白和一种合适的油)在温度100℃至150℃之间制备的。然后，用一种适宜的溶剂将微球洗涤并储存备用。Leucuta等(Intemational Journal of Pharmaceutics41:213-217(1988))介绍了热变性微球的制备方法。制备化学交联微球的过程包括用戊二醛处理乳剂以将蛋白质胶联，然后洗涤和储存备用。Lee等(Science213:233-235(1981))和美国专利No.4,671,954介绍了这种制备方法。上述制备蛋白质微球作为药理活性物质载体的技术，虽然适合于水溶性物质的输送，但它不能捕捉水不溶性物质。这种限制是这些制备技术所固有的，因为它们依靠在油包水乳剂水相中蛋白质组分的交班联或热变性。任何溶解于含蛋白质水相内的水性溶解物质均可能被所形成的交联或热变性蛋白质基质捕捉，但水溶性差或油溶性物质不能掺入到用这些技术制备的蛋白质基质内。制备含药纳米颗粒的一种常规方法是将聚乳酸(或其它可生物适合的水不溶性聚合物)溶于与水不溶混的溶剂(如二氯甲烷或其它氯化了的、脂肪、或芳香溶剂)内，将药理活性物质溶解于此聚合物溶液中，在油相或水相中加入表面活性剂，通过适当的方法形成水包油乳剂，本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
【专利技术属性】
技术研发人员：内尔·P·代塞，陶春林，安杰·杨，莱斯烈·路易，郑天立，姚志文，帕奇克·苏雄，什落莫·马格达西，
申请(专利权)人：美国生物科学有限公司，
类型：发明
国别省市：
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