包含免疫球蛋白-受体相互作用的抑制剂的药物组合物制造技术

一种药剂组合物，其中含有生物学有效量的式（Ⅰ）肽：（Ｈ↓［２］Ｎ－Ｘ↓［１］－Ｔｈｒ－Ｘ↓［２］－ＣＯ）↓［ｎ］－Ｒ，其中互不相同的Ｘ↓［１］和Ｘ↓［２］是Ｌ和Ｄ型构象的酪氨酸和精氨酸残基，其中苏氨酸的羟基和精氨酸的胍基部分可以被肽化学中常规用于分别保护羟基和胍基部分的化合物所保护，ｎ是２，３或４，Ｒ是能形成二聚体、三聚体，和四聚体肽的基团，该药剂组合物还至少含有一种制药可接受的惰性成分。（*该技术在2017年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种药物组合物，其含有能抑制免疫球蛋白与其受体之间相互作用的肽。众所周知，免疫球蛋白(Igs)与位于细胞表面的其相关受体的相互作用可诱导一系列不同的反应，其不同取决于受体所识别的Ig同种型。例如IgG结合在巨噬细胞表面相应的受体FcgR上，会引起胞吞作用，使抗原抗体复合物被溶酶体降解，并使细胞分泌有效的炎症介质，如前列腺素，白三烯，氧中间体和中性蛋白酶(Unkeless等，1981，实验医学杂志，171期，597-611页)。同样众所周知的是，免疫球蛋白通过其稳定区(称之为Fc)与其相关受体相互作用，而与抗原抗体特异性无关(Fridman等，1992，免疫学综述，125期，49-76页)。目前尚不能得到可干扰免疫球蛋白/受体相互作用的合成化合物。只有通过基因工程技术，作为重组产物得到的名为sFcR的可溶性天然受体能作为这种重要相互作用的抑制剂(Sautes等，1994，染色体杂志，662期，197-207页)。因此，在必须控制Ig过量产生以及Ig/受体的识别对细胞周期具有负面影响的所有那些病例中，很显然，对它们的重要治疗方法之一是抑制免疫球蛋白与受体之间的相互作用。如多发性骨髓瘤，因其对常规化疗的耐受性而无法治疗，但已有实验数据显示，基于施用Fc的可溶性受体进行的间接免疫治疗可降低肿瘤细胞的生长和免疫球蛋白的分泌(Hoover等，临床研究杂志，95期，247-247页)。同样，在艾滋病(AIDS)中，病人血清中存在抗体，其与相应细胞受体的相互作用可增加病毒的感染力(Homsy等，1989，科学，244期，1357-1360页)，因此，基于施用能干扰与Ig相互作用之受体的分子的治疗对于HIV病毒的感染性有显著的治疗意义。某些炎症性疾病，如类风湿性关节炎，其病因就是免疫球蛋白与其相应细胞受体的相互作用(Fearon & Wong，1983，免疫学年鉴，1期，243页)。同前述病例一样，基于施用能干扰Ig/受体识别之分子的治疗具有明显的治疗效果。甚至过敏反应也是由免疫球蛋白(此时是E族)与其相应细胞受体的相互作用引发的。考虑到治疗上的广泛应用和病理学的严格性，迫切需要有能干扰免疫球蛋白与其相应受体间相互作用的合成化合物，这样化合物中就不含任何生物来源的污染，并且成本低。现在业已发现式(I)的肽具有这些特点，(H2N-X1-Thr-X2-CO)n-R (I)其中互不相同的X1和X2是L或D型构象的酪氨酸和精氨酸残基，其中苏氨酸的羟基和精氨酸的胍基部分可以被肽化学中常规用于分别保护羟基和胍基部分的化合物所保护；n为2，3或4，以及R为能形成二聚体，三聚体和四聚体肽的基团。这些化合物的制备已在本申请人1996年6月19日的欧洲专利申请号96201706.7中进行了描述。该申请目前尚未公开，其中描述了这些化合物作为免疫球蛋白配体的特性。因此，本专利技术的第一个目的是提供一种药物组合物，其中含有生物学有效量的式(I)肽(H2N-X1-Thr-X2-CO)n-R (I)其中互不相同的X1和X2是L或D型构象的酪氨酸和精氨酸残基，其中苏氨酸的羟基和精氨酸的胍基部分可以被肽化学中常规用于相应保护羟基和胍基部分的化合物所保护，n为2，3或4，R为能形成二聚体，三聚体和四聚体肽的基团，并且其中还至少含有一种药学可接受的惰性成分。n较优选为4。式(1)化合物中每个氨基酸均可为L或D型构象。在本说明书及权利要求书中，术语“二聚体”、“三聚体”、和“四聚体”指分别含有2个，3个或4个H2N-X1-Thr-X2-CO-序列的肽，其中X1和X2具有上文所述含义。适于形成二聚体(n＝2)的基团的典型实例为赖氨酸残基。适于形成三聚体(n＝3)的基团的典型实例是化学式为Lys-Lys的赖氨酸-赖氨酸二肽。适于形成四聚体(n＝4)的基团的典型实例是化学式为Lys-Lys((Lys)的分支三肽和化学式为Gly-Lys-Lys((Lys)的分支四肽。式(1)四聚体的一个典型实例具有下述化学式(H2N-X1-Thr-X2-CO)4-(Lys)2-Lys-Gly-OH(IA)其中X1和X2具有前述含义，且其中苏氨酸和酪氨酸的羟基及精氨酸的胍基部分可以被肽化学中常规用于相应保护羟基和胍基部分的化合物所保护。文献报道过很多可用于保护羟基的基团(Grant G.A.《合成肽操作手册》，Freeman，N.Y.，1992)。所述保护基团的典型实例为叔丁基(tBu)(La Joie G.，Chvici A.，Adamson J.G.，合成，571-572页(1990))和苯甲基(Yojima“四面体”，44卷，805-819页，(1988))。文献中还报道了很多可用于保护精氨酸胍基部分的基团(GrantG.A.，“合成肽操作手册”Freeman，N.Y.，1992)。所述保护基团的典型实例是2，2，5，7，8-五甲基苯并二氢吡喃-6-磺酰基(Pmc)和4-甲氧基-2，3，6-三甲苯基(Mtr)(Ramage和Green《四面体通讯》28期，2287页(1987)；Fujiino等，《化学制药通告》29期，2825页，1981)。式(IA)化合物的特例为(H2N-L-Arg(Pmc)-L-Thr(OtBu)-L-Tyr(OtBu)-CO)4-(Lys)2-Lys-Gly-OH(P-PAM)(H2N-L-Arg-L-Thr-L-Tyr-CO)4-(Lys)2-Lys-Gly-OH(L-PAM)(H2N-D-Arg-D-Thr-D-Tyr-CO)4-(Lys)2-Lys-Gly-OH(D-PAM)如下文所详述，已分析了式(1)肽在抑制免疫球蛋白与受体的结合(Ig-FcR)方面及抑制由人IgG衍生的绵羊红细胞(SRBC)与U937细胞间的花结形成方面的生物学活性，结果发现，式(I)化合物与Ig受体的相互作用类似于Ig，并且这种相互作用是剂量依赖性的。此外，还通过被动皮肤过敏试验，在体内评估了式(I)化合物的生物学活性，这种实验代表了研究抗过敏化合物的动物模型。在小鼠急性毒性检验中，式(I)化合物无论经口服还是静脉用药均表现良好耐受性。用本专利技术的药物组合物治疗能产生良好疗效的典型病例是干扰Ig与其受体间的相互作用是有用的或必须的那些病理状态。这些病理状况的典型实例是类风湿性关节炎及过敏反应。较优选地，将本专利技术的药物组合物制成合适的剂型，其中包含至少一种式(I)化合物的有效剂量和至少一种制药可接受的惰性成分。适当剂型的实例为片剂，胶囊，糖衣片剂，粒剂，口服溶液和糖浆，用于皮肤表面的油膏和药贴；直肠栓剂和可用于注射的无菌溶液，气雾胶及眼部用药。剂型中还可含有其他常规组分，如防腐剂、稳定剂、表面活性剂、缓冲液、调节渗透压的盐、乳化剂、增甜剂、着色剂、调味剂等等。若有特殊治疗要求，本专利技术的药物组合物还可包含其他活性药理成分，这种相伴使用有利于治疗。本专利技术的药物组合物中式(I)肽的用量可以在一个较大范围内变动，这取决于一些已知的因素，诸如待治疗的疾病类型，病性严重程度，病人体重，剂型，所选用药途径，每日用药次数及所选式(I)肽的效力。通常，本专利技术药物组合物中式(I)肽的含量应确保用药水平为1-200mg/kg/天，优选2-50mg/本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种药物组合物，其中含有生物学有效量的式（Ⅰ）肽（Ｈ↓［２］Ｎ－Ｘ↓［１］－Ｔｈｒ－Ｘ↓［２］－ＣＯ）↓［ｎ］－Ｒ （Ⅰ）其中：互不相同的Ｘ↓［１］和Ｘ↓［２］是Ｌ或Ｄ型构象的酪氨酸和精氨酸残基，其中苏氨酸的羟基和精氨酸的胍基部 分可以被肽化学中常规用于分别保护羟基和胍基部分的化合物所保护，ｎ为２，３或４Ｒ为相应能形成二聚体，三聚体和四聚体肽的基团，并且其中至少含一种制药可接受的惰性成分。

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：G法西纳，S迪法尔科，
申请(专利权)人：泰克诺根公司，
类型：发明
国别省市：IT[意大利]