用于治疗前列腺癌的偶联物制造技术

本发明专利技术公开了含有寡肽和已知细胞毒试剂的化学偶联物，其中所述的寡肽含被游离前列腺特异性抗原（ＰＳＡ）以选择性蛋白水解的方式裂解的氨基酸序列。这些偶联物用于治疗前列腺癌和良性前列腺增生。（*该技术在2017年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

技术介绍
1994年，预计在美国有200,000位男性被诊断患有前列腺癌，并且有38,000美国男性会死于此疾病(Garnick，M.B.(1994).前列腺癌的难题-《美国科学》(The Dilemmas of Prostate Cancer.ScientificAmerican)，4月72-81)。因此，前列腺癌是美国男性中发病率最高的恶性肿瘤(除皮肤癌外)并且是与癌症有关的死亡率排在第二位的原因(第一位为肺癌)。前列腺特异性抗原(PSA)是单链33 kDa糖蛋白，它几乎完全由人前列腺上皮产生，在人精液中其浓度为0.5至2.0mg/ml(Nadji，M.，Taber，S.Z.，Castro，A.等，(1981)《癌症》(Cancer)481229；Papsidero，L.，Kuriyama，M.，Wang，M.等，(1981).JNCI 6637；Qui，S.D.，Young，C.Y.F.，Bihartz，D.L.等，(1990)，《泌尿科学杂志》(J.Urol.)1441550；Wang，M.C.，Valenzuela，L.A.，Murphy，G.P.等，(1979).《泌尿科学研究》(Invest.Urol.)17159)。此单个碳水化合物单元连接在第45号天冬酰胺残基上并占总分子量的2至3kDa。PSA是具有胰凝乳蛋白酶样特异性的蛋白酶(Christensson，A.，Laurell，C.B.，Lilja，H.(1990).《欧洲生物化学杂志》(Eur.J.Biochem.)194755-763)。现已表明，通过对精液诱捕凝胶精液凝胶I(Semenogelin I)、精液凝胶II(Semenogelin II)和纤连蛋白中主要代表的蛋白水解作用，PSA主要负责射精时形成的凝胶结构的分解(Lilja，H.(1985).《临床研究杂志》(J.Clin.Invest.)761899；Lilja，H.，Oldbring，J.，Rannevik，G.等，(1987).《临床研究杂志》(J.Clin.Invest.)80281；McGee，R.S.，Herr，J.C.(1988).《生物生殖》(Biol.Reprod.)39499)。对凝胶形成蛋白的PSA介导的蛋白水解产生几种可溶解的精液凝胶I和精液凝胶II片段和可溶解的纤连蛋白片段，同时将精液液化并释放有活力的精子(Lilja，H.，Laurell，C.B.(1984).《斯堪的纳维亚临床实验室研究杂志》(Scand.J.Clin.Lab.Invest.)44447；McGee，R.S.，Herr，J.C.(1987).《生物生殖》(Biol.Reprod.)37431)。此外，PSA可以蛋白水解的方式降解IGFBP-3(胰岛素样生长因子结合蛋白3)使IGF特异性刺激PSA分泌细胞的生长(Cohen等，(1992)《临床内分泌学和超生物学杂志》(J.Clin.Endo.& Meta.)751046-1053)。与α1-抗凝乳蛋白酶复合的PSA是血清PSA的主要分子形式并可能占被检测血清PSA的95％或95％以下(Christensson，A.，Bjork，T.，Nilsson，O.等，(1993).《泌尿科学杂志》(J.Urol.)150100-105；Lilja，H.，Christensson，A.，Dahlen，U.(1991).《临床化学》(Clin.Chem.) 371618-1625；Stenman，U.H.，Leinoven，J.，Alfthan，H.等，(1991).《癌症研究》(Cancer Res.)51222-226)。推断前列腺组织(正常、良性增生或恶性组织)主要释放成熟的、具有酶活性的PSA，因为此形式是与α1-抗凝乳蛋白酶复合物需要的(Mast，A.E.，Enghild，J.J.，Pizzo，S.V.等，(1991).《生物化学》(Biochemistry)301723-1730；Perlmutter，D.H.，Glover，G.I.，Rivetna，M.等，(1990).《美国国家科学院学报》(Proc.Natl.Acad.Sci.USA)873753-3757)。因此，确信在前列腺PSA分泌细胞的微环境中，在其成熟的具有酶活性的形式而不是与任何抑制分子复合的形式处理并分泌PSA。PSA还与α2-巨球蛋白形成稳定的复合物，但是作为在PSA包封和PSA表位完全缺失的结果，此复合物形成在体内的显著性尚不清楚。游离的、非复合形式的PSA构成了血清PSA的一小部分(Christensson，A.，Bjork，T.，Nilsson，O.等，(1993).《泌尿科学杂志》(J.Urol.)150100-105；Lilja，H.，Christensson，A.，Dahlen，U.(1991).《临床化学》(Clin.Chem.)371618-1625)。在血清PSA中的此形式与其在精液PSA中的形式相似(Lilja，H.，Christensson，A.，Dahlen，U.(1991).《临床化学》(Clin.Chem.)371618-1625)，但是还不知道血清PSA的游离形式可能是酶原、成熟PSA的内在裂解的灭活形式、还是具有酶活性的PSA。然而，与检测的PSA游离33kDa形式的血清浓度比较，它似乎与表现有酶活性的血清PSA的游离形式不同，因为其中有摩尔量过量很大(100至1000倍)的未反应α1-抗凝乳蛋白酶和α2-巨球蛋白(Christensson，A.，Bjork，T.，Nilsson，O.等，(1993).《泌尿科学杂志》(J.Urol.)150100-105；Lilja，H.，Christensson，A.，Dahlen，U.(1991).《临床化学》(Clin.Chem.)371618-1625)。PSA的血清检测有利于监控前列腺腺癌的治疗(Duffy，M.S.(1989).《临床生物化学年鉴》(Ann.Clin.Biochem.)26379-387；Brawer，M.K.和Lange，P.H.(1989).《泌尿科学增刊》(Urol.Suppl.)511-16；Hara，M.和Kimura，H.(1989).《临床实验室药物杂志》(J.Lab.Clin.Med.)113541-548)，虽然上述正常血清浓度的PSA也见于良性前列腺增生和前列腺手术创伤后(Lilja，H.，Christensson，A.，Dahlen，U.(1991).(Clin.Chem)371618-1625)。由于在表现有广泛转移前列腺癌的前列腺切除患者体内检测到高浓度的血清PSA，故还已知前列腺转移瘤分泌具有免疫活性的PSA(Ford，T.F.，Butcher，D.N.，Masters，R.W.等，(1985).《英国泌尿科学杂志》(Brit.J.Urology)5750-55)。因此，可被PSA蛋白水解活性灭活的细胞毒化合物可能是前列腺细胞特异性和分泌PSA的前列腺转移瘤特异性的。本专利技术的目的是提供新的、用于治疗前列腺癌的抗癌组合物，其中含有寡肽，该寡肽被游离的前列腺特异性抗原(PSA)以选择性蛋白水解的方式裂解本文档来自技高网...

【技术保护点】
用于治疗前列腺癌的偶联物或其药用盐，其中含有连接在寡肽上的细胞毒试剂，其中该寡肽含有被游离前列腺特异性抗原以选择性蛋白水解的方式裂解的氨基酸序列，而其中连接方式是共价键或通过化学连接剂，所述氨基酸序列含有最少一个环氨基酸，该氨基酸带有亲水取代基。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：VM加斯凯，冯冬梅，D德菲奥琼斯，
申请(专利权)人：麦克公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]