含有游离类鞘氨醇碱和神经酰胺组合的组合物及其用途制造技术

本发明专利技术公开了包含游离类鞘氨醇碱和神经酰胺的用于体表施用的组合物。本发明专利技术的组合物适于应用于与损伤的屏障功能相关的皮肤病症，特别是进一步与细胞生长和分化调节紊乱、炎症状态和／或感染状态相关的皮肤病症。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及含有鞘脂类选择组合的组合物的体表应用领域。
技术介绍
人类皮肤形成适应于环境的结构屏障。它进一步发挥重要生理作用，因为它不仅提供保护和温度调节，而且具有代谢和感觉功能以及贮藏能力。已证明当细胞向外表面迁移并分化时，皮肤内表皮细胞的脂类组成明显变化。基底层内细胞含有以磷脂作为主要组成成分的复杂脂类组合物。在颗粒层中，磷脂含量减少，但是作为从头合成和贮藏入所谓片层体的结果，脑苷脂、神经酰胺(ceramide)、胆固醇和硫酸胆固醇的含量增加。在表皮最外层脂层(称为角质层)中，磷脂和脑苷脂已完全消失。在此层中最丰富的脂类是神经酰胺，它主要通过脑苷脂的酶促去糖基化形成。皮肤的屏障功能主要由角质层提供。角质层由包埋在脂类多重双分子层胞外基质中的角质细胞(corneocyte)组成。角质层的胞内脂相大致有下列组分40％神经酰胺、25％胆固醇、10％硫酸胆固醇和25％游离脂肪酸。只要角质层的“砖和砂浆”结构不受影响，就可以给皮肤提供完美的保护层和有滤膜活性的渗透层。已知几种类型的皮肤病症或紊乱，其特征在于损伤的脂类屏障功能，进一步伴随诸如细胞生长和分化调节紊乱(如角质形成细胞增殖过度和/或分化减少、角质细胞脱落减少)、炎症状态和/或感染状态的特征。在这些皮肤病症中，皮肤一般表现粗糙、发红、干燥、裂开和/或肿胀特征。这样的疾病的典型例子是干燥病、普通粉刺、牛皮癣、遗传过敏性皮炎、接触性皮炎、紫外线诱导的红斑等。目前还未获得对这些疾病的满意治疗方法。润肤膏和洗液可以缓解部分症状，但常常只是暂时的。传统的消炎膏(其中皮质类固醇膏形成主要部分)治疗某些疾病更有效，但持续使用会降低治疗效果和/或产生副作用。此外传统的消炎以及抗微生物膏一般不适于恢复受损的屏障功能。神经酰胺因为其保湿特性一般用于美容(见例如日本专利申请J61-260008)。在国际专利申请WO 94/00127中，已描述了含有特异脂类混和物的配方应该应用于与破坏的表皮屏障相关的皮肤疾病的最佳治疗。所述脂类混和物包含选自天然存在的表皮脂类的三个主要类别，即神经酰胺、胆固醇和游离脂肪酸类别。然而为了达到对与炎症或感染现象相关的皮肤病症的最佳效果，这些配方不得不与传统使用的治疗剂一起使用。令人惊奇的是，通过本专利技术表明含有游离类鞘氨醇碱(sphingoidbase)和神经酰胺组合的体表组合物应用于与损伤的屏障功能相关的皮肤病症，尤其是应用于进一步与细胞生长和分化调节紊乱、炎症和/感染现象相关的皮肤病症时，具有有利效果。专利技术描述本专利技术公开了含有游离类鞘氨醇碱和神经酰胺组合的适于体表施用的组合物。本专利技术的体表组合物可以是美容和皮肤医学组合物。通过本专利技术表明含有游离类鞘氨醇碱和神经酰胺组合的体表组合物对与受损脂类屏障功能相关的皮肤病症具有积极和有益的效果。当根据本专利技术所述的组合物用于治疗其中受损脂类屏障功能进一步与细胞生长和分化的调节紊乱、炎症状态和/或感染状态相关的皮肤病症，游离类鞘氨醇碱和神经酰胺结合的协同效应变得更加明显。所述细胞生长和分化调节紊乱的特征在于诸如角质形成细胞增殖过度、角质形成细胞分化减少和/或角质细胞脱落减少的病症。本专利技术表明游离类鞘氨醇碱的存在尤其促进本专利技术组合物在其消炎和/或抗微生物活性方面的功效。已表明此功效的提高尤其是由于游离类鞘氨醇碱的抗微生物和消炎活性。存在于根据本专利技术所述的组合物中的游离类鞘氨醇碱具有符合化学结构式(1)的基本结构 其中A是CH2-CH2、CH＝CH或C(H)OH-CH2，并且R是可以选择性含有一个或多个双键和/或选择性由一个或多个羟基取代的具有10至22个碳原子的直链或支链烷基，优选地有12至18个碳原子的直链烷基，更优选地有13个碳原子的直链烷基。存在于根据本专利技术所述的组合物中的神经酰胺具有符合化学结构式(2)的基本结构 其中A和R如上所定义的，并且R1是有13至55个碳原子，优选地15至50个碳原子，更优选地17至44个碳原子的直链或支链烷基；烷基链可以选择性地由氧原子或内酯基间隔，也可以选择性地含有一个或多个双键；也可以选择性地由一个或多个羟基取代。存在于本专利技术组合物中的游离类鞘氨醇碱优选是鞘氨醇、二氢鞘氨醇或植物鞘氨醇。更优选地，游离类鞘氨醇碱是可通过由酵母Pichiaciferri发酵所得到的四乙酰植物鞘氨醇的去酰化作用所得到的植物鞘氨醇。存在于本专利技术组合物中的神经酰胺是从天然来源如哺乳动物来源提取或可通过合成方法获得。合适的化学合成方法的一个例子是采用合适的脂肪酸的游离类鞘氨醇碱的酰化作用，例如通过国际专利申请WO93/20038中公开的酰化方法。在本专利技术的优选实施方案中，存在于本专利技术组合物中的神经酰胺是在立体化学构型上与可从哺乳动物皮肤分离的神经酰胺相同的神经酰胺。可从哺乳动物分离的神经酰胺一般可以分成6种化合物异型类别，神经酰胺1、2、3、4、5、6I和6II。一般来说，这些神经酰胺由带有非羟基或α-羟基脂肪酸、或用其它脂肪酸酯化的ω-羟基脂肪酸的酰胺键中的游离类鞘氨醇碱组成。在立体化学构型上与哺乳动物皮肤神经酰胺相同的神经酰胺可例如通过pichia ciferri来源的植物鞘氨醇的酰化作用获得。这样的神经酰胺的例子是公开于国际专利申请WO93/20038、WO 95/11881、WO 95/25716和WO 96/100557中的神经酰胺。在本专利技术的内容内，单个神经酰胺以及两个或多个不同神经酰胺的混和物可应用于体表组合物。在此方面，所述的两个或多个不同神经酰胺的混和物可以包含各种神经酰胺的组合，特异组合的选择依赖于其中所需要的应用。因为根据本专利技术所述的组合可以导致神经酰胺在组合物中的溶解度增加，所以可以应用每个神经酰胺类别的两个或多个代表的组合。单个神经酰胺可能易于结晶并因此变得无效和无功能。进一步选择是，一方面含有二氢鞘氨醇和/或鞘氨醇的神经酰胺和另一方面含有植物鞘氨醇的神经酰胺的组合(例如神经酰胺3和/或神经酰胺6与神经酰胺1和/或2和/或4/5)。这样的组合由在亲水性上不同的带有首基的两种类型神经酰胺组成，这可以增加加强此类特性的屏障。同样原因，含有α-羟基脂肪酸的神经酰胺与含有非羟基脂肪酸的神经酰胺的组合(如神经酰胺4/5和/或神经酰胺6与神经酰胺1和/或2和/或3)是可行的。进一步可行的是含有16至22个碳原子的中等链脂肪烷基的神经酰胺与含有22至32个碳原子的长链脂肪烷基的神经酰胺的组合，因为这样的组合天然存在于角质层中，可能对更强的屏障结构也是重要的(Bouwstra等(1996)，脂类研究杂志，37，999-1011)。本专利技术的组合物选择性地包含一个或多个其它皮肤脂类化合物，例如胆固醇、胆固醇酯如硫酸胆固醇、游离脂肪酸如棕榈酸、硬脂酸、山萮酸、油酸和/或亚麻酸和/或其它鞘脂类如糖基神经酰胺。本专利技术的组合物进一步可以包含带有短链烷基的神经酰胺化合物，所述短链烷基选择性地α-羟基化(所谓的短链神经酰胺)。至于糖基神经酰胺，两组这样的化合物是著名的，即脑苷脂和神经节苷脂。脑苷脂理解为其中单糖，多数是葡萄糖或半乳糖与符合化学结构式(2)的神经酰胺的CH2OH基的氧结合的糖基神经酰胺。在神经节苷脂中，寡糖，经常包括唾液酸，同样结合。至于短链神经酰胺，短链烷基是指包括有2本文档来自技高网...

【技术保护点】
包含游离类鞘氨醇碱和神经酰胺组合的用于体表施用的组合物，所述游离类鞘氨醇碱具有符合化学结构式（１）的结构： ＊＊＊ （１） 其中： Ａ是ＣＨ↓［２］－ＣＨ↓［２］、ＣＨ＝ＣＨ或Ｃ（Ｈ）ＯＨ－ＣＨ↓［２］，并且 Ｒ是可以选择性含有一个或多个双键和／或选择性由一个或多个羟基取代的具有１０至２２个碳原子的直链或支链烷基，优选地有１２至１８个碳原子的直链烷基，更优选地有３个碳原子的直链烷基，并且 所述神经酰胺具有符合化学结构式（２）的基本结构： ＊＊＊ （２） 其中： Ａ和Ｒ如上所定义的，并且 Ｒ’是有１３至５５个碳原子，优选地１５至５０个碳原子，更优选地１７至４４个碳原子的直链或支链烷基；烷基链可以选择性地由氧原子或内酯基间隔，也可以选择性地含有一个或多个双键，也可以选择性地由一个或多个羟基取代。

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：JWJ兰姆伯斯，
申请(专利权)人：科斯莫弗姆有限公司，
类型：发明
国别省市：NL[荷兰]