丁基苯酞在制备抗血栓形成及抗血小板聚集药物中的应用制造技术

本发明专利技术涉及丁基苯酞在制备抗血栓形成药物以及抗血小板聚集药物中的应用。在优选的实施方案中，所述丁基苯酞是左旋的。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及丁基苯酞(dl-3-n-butylphthalide，简称NBP)新用途，更具体而言是涉及该化合物在抗血栓形成药物及抗血小板聚集药物中的应用。心脑血管疾病如动脉粥样硬化、高血压等，易造成血管内膜受损，血流缓慢，血液粘滞度变大，血液处于高粘、高凝、高聚状态(StevensMK和Yaksh TL，Time course of release in vivo of PGE2，PGF2α，6-keto-PGF1α，and TXB2into the brain extracellular space after 15min of complete global ischemia in the presence and absence ofcyclooxygenase inhibition，J cereb blood flow metab 1988，8790-94；以及Wu JF，Liu TP，Effects of berberine on plateletaggregation and plasma levels of TXB2and 6-keto-PGF1αin rats withreversible middle cerebral artery occlusion，Acta Pharm Sin 1995，30(2)98-102)。可见，抗血栓治疗在防治血栓性脑血管疾病中具有重要意义。丁基苯酞具有调节NOS-NO-cGMP系统功能及脑缺血后神经细胞花生四烯酸代谢的作用(Chong ZZ和Feng YP，Effects of dl-3-n-butylphthalide on production of TXB2and 6-keto-PGF1αin rat brainduring focal cerebral ischemia and reperfusion，Acta PharmacolSin，1997，18505-08；以及Yan CH和Feng YP，Effects of d-3-n-butylphthalide and l-3-n-butylphthalide extracellular NO leveland intracellular cGMP level in primary cultured rat corticalneurons，Acta Pharm Sin，1998，33(6)418-423)。而花生四烯酸代谢及NO的生成对机体的血栓形成、血小板功能及血流动力学有重要的影响。因此，本专利技术的目的在于提供丁基苯酞抑制血小板聚集作用、以及在制备抗血栓形成药物中的应用。丁基苯酞是一种手性化合物，其包括消旋、左旋和右旋丁基苯酞，分别简写为dl-、l-和d-NBP。本专利技术一方面包括NBP在抗血栓形成药物中的应用。优选的是，所述丁基苯酞是l-NBP。本专利技术另一方面包括NBP在抗血栓形成药物中的应用。优选的是，所述丁基苯酞是l-NBP。NBP可以纯物质形式或者与药物学上可接受的赋形剂或载体组合给药。对于所述赋形剂或载体、以及组合物的剂型，本领域技术人员可参考标准教材，如Remington′s Pharmaceutical Sciences 17th版，来确定。NBP或其组合物的给药剂量取决于以下因素待治疗病症的严重程度、给药途径、以及患者的性别、年龄、健康状况等，而这对普通住院医生是显而易见的。而且本领域普通技术人员可容易地确定合适的给药剂量、方式和频率。一般来讲，口服l-NBP 200mg后，ADP及AA引起的血小板聚集率明显低于正常(P＜0.01或P＜0.05)，且具有一定的时效关系。l-NBP的药效持续至4小时后开始减弱，提示出l-NBP作用是可逆的，这对临床安全用药十分有益。NBP或其组合物可用于抑制血小板聚集和血栓的形成，防治脑卒中、冠心病及外周血管疾病。在针对急性期和恢复期缺血性脑卒中的临床II期试验中，经随机、双盲、安慰剂对照试验，发现NBP组(n＝25)与安慰剂组(n＝25)相比有显著差异(P＜0.01)。这表明NBP对急性缺血性脑卒中有很好的治疗效果。血栓形成是心脑缺血性疾病中的主要致病因素之一。而且脑缺血时，脑中PGI2/TXA2的比值明显下降，同时，血小板功能异常亢进，血液处于高凝状态，这是造成继发性脑损伤的重要原因之一。本专利技术后续的实施例利用大鼠颈总动脉-颈外静脉血流旁路法，观察了不同旋光性的NBP对半体外血栓形成的影响，并与Asp进行了比较。结果显示，ip给药dl和l-NBP均具有明显的抗血栓形成作用，小剂量时作用效果弱于Asp，而增大剂量时，l-NBP的效果则强于Asp。灌胃(ig)给药后，dl-NBP和l-NBP亦可以剂量依赖性地降低血栓湿重，但较同剂量的Asp弱，l-NBP和Asp低剂量联合给药，其抗栓效果明显增强，与高剂量的l-NBP或Asp单独使用效果相似。总之，NBP具有较强的体内抗栓作用，灌胃效果明显弱于腹腔注射给药，这可能与灌胃后药物的生物利用度较低有关。由于血小板功能活化亢进是血栓形成的重要因素，所以进一步研究NBP对血小板功能的影响。结果发现，dl-、d-和l-NBP均可剂量依赖性地抑制AA、胶原(Coll)、ADP诱导的血小板聚集，且在较高浓度时对AA引起的血小板聚集具有相对选择性，其中l-NBP作用最强。dl-NBP和l-NBP能剂量依赖性增加血小板内cAMP的水平，而血小板内cAMP可通过抑制胞浆内钙离子浓度上升而发挥抗血小板作用。另外，TXA2也是血小板内具有重要生理功能的信息分子，血小板膜磷脂上AA经环氧酶、血栓素合成酶代谢产生TXA2，它能反馈性地直接激活PLC，降低血小板内cAMP水平并诱导血小板聚集(汪钟，郑植荃主编，现代血栓病学，北京北京医科大学，中国协和医科大学联合出版社，1997，第508-509页)。钟兆忠等研究发现(Chong ZZ等人，同上)，dl-、d-及l-NBP均能剂量依赖性地抑制缺血脑组织中AA释放，并促进大脑皮层细胞PGI2的合成，抑制TXA2的合成，从而升高PGI2/TXA2的比值，并认为影响AA代谢是其发挥药理作用的主要机制之一。而本专利技术研究中发现，dl-、d-NBP对外源性AA引起的血小板TXA2增加均无明显影响，且l-NBP亦仅在高浓度(10-4mol/L)时有较弱的抑制作用。同时，最新研究结果发现，dl-、l-NBP可以剂量依赖性升高培养的内皮细胞中PGI2释放，而d-NBP对PGI2的产生无明显作用。可见，影响AA代谢，尤其是增加PGI2的产生，在NBP的抗血栓作用中起着重要作用，亦是l-NBP作用强于d-NBP的可能机制之一。本专利技术结果还发现，与Asp作用不同，l-NBP可显著抑制血小板中具有诱导血小板聚集和血管挛缩作用的5-HT的释放，而dl-、d-NBP、Asp对5-HT代谢无显著影响。综上所述，dl-，d-和l-NBP在体外均可剂量依赖性地抑制血小板的功能，且以l-NBP最为显著。体内抗栓实验中，亦以l-NBP效果最为显著。l-NBP具有抑制血小板5-HT释放，升高血小板内cAMP水平的作用，是dl-NBP发挥抗血栓作用的重要成分。而d-NBP似乎无抗栓作用，这可能与体内生物本文档来自技高网...

【技术保护点】
丁基苯酞在制备抗血栓形成药物中的应用。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：冯亦璞，杨靖华，张迎新，
申请(专利权)人：中国医学科学院药物研究所，
类型：发明
国别省市：11[中国|北京]