含活性物质和环糊精的口服药物组合物制造技术

本发明专利技术涉及含取代二苯甲基哌嗪类活性物质和至少一种环糊精的口服药用组合物。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及含取代二苯甲基哌嗪类活性物质和环糊精的口服药物组合物。已知许多取代二苯甲基哌嗪类物质具有优良药理活性。例如，本申请人的GB 817 231专利记载了下式所示取代二苯甲基哌嗪类及其可药用盐 其中，R和R’各自独立地代表氢原子或卤素原子，烷基或烷氧基，R和R’可以处于邻位、间位或对位，n代表数字1或2。在这些化合物中，特别是2--1-哌嗪基]-乙氧基]乙醇(又称为羟嗪)及其二盐酸盐由于具有抗组胺特性和镇静特性而被普遍了解。本申请人的EP 58146专利记载了下式所示取代二苯甲基哌嗪类及其可药用盐 其中L代表基团-OH或NH2，X和X′各自代表氢原子、卤素原子、直链或支链C1或C4烷氧基团或三氟甲基，m等于1或2，n等于1或2。在这些化合物中，2--1-哌嗪基]乙氧基]乙酸(又称为西替利嗪)及其二盐酸盐由于具有抗组胺特性而被普遍了解。迄今为止含这类化合物的市售口服药用组合物仅仅是传统类型的物质。对于包衣片剂，以同时吸收液体的方式通过吞咽来服药。由于这些取代二苯甲基哌嗪类味道极苦，因此当吸收不允许同时吸收液体时(手术前或手术后的状况，禁止饮水等)，传统的服药方式是不适合的。已经记载了各种技术用于掩盖药用物质的味道。例如，US 3,558,600记载了掩盖取代1-(对氯-二苯甲基)哌嗪类抗组胺试剂苦味的方法，其中包括把游离碱形式的活性物质转变成长链烷基硫酸酯例如十八烷基硫酸酯的盐形式。另一种掩盖活性物质味道的已知方法包括活性物质和环糊精形成一种包合配合物。这样，被包合的活性物质通过口腔时不能释放，因此其味道被掩盖住。然而，这种掩盖味道问题的解决方案在掩盖口服药用活性物质的味道时留下另一个具体问题，即活性物质的生物利用度和作用速度的问题。具体地说，如果包合配合物的缔合常数太大，有可能使活性物质不能足够容易地释放，从而在胃肠道中不能被良好地吸收。这样，就不能达到预期的治疗效果。EP399,902提到口服药用组合物存在这种固有的双重问题，即掩盖味道并具有良好的生物利用度。该专利记载了冷冻干燥的多孔药物形式以及这些药物形式的制备方法，所述药物形式除含有该类制剂常用的赋形剂和添加剂外，还含有活性物质和环糊精。该专利技术实施例中记载了含有下列活性物质的药用组合物酮洛芬、曲米帕明甲磺酸盐、佐匹克隆、苯巴比妥、维生素A、柠檬香精、普那霉素或维生素D3。然而，该文献并没有实现在所有情况下充分掩盖这些活性物质的味道并达到良好的生物利用度。对于取代二苯甲基哌嗪类药用物质，解决这个问题是非常重要的，因为尽管希望掩盖这些活性物质的令人极不愉快的苦味道，同样还需要使这些活性物质在给药后立即释放以产生迅速和有效的效果。因此，本申请人的目的是寻找新的药用组合物，其能使取代二苯甲基哌嗪类药用物质比在现有组合物更易口服，同时还保证该活性物质良好的生物利用度。本申请人发现一种新的药用组合物，在口服时，即使在不同时服用液体的情况下，该组合物不但能有效地掩盖取代二苯甲基哌嗪类物质的味道，还能使这些化合物具有良好的生物利用度。具体地说，本申请人的目的是寻找呈咀嚼药片、干糖浆剂、粒剂或舌下片剂形式的这类制剂。因此，本专利技术涉及含取代二苯甲基哌嗪类活性物质和至少一种环糊精的口服药用组合物。本专利技术适用的环糊精选自α、β或γ环糊精，或者它们的烷基或羟烷基衍生物，例如七(2，6-二-O-甲基)-β-环糊精(通常缩写为DIMEB)、随机甲基化的β-环糊精(通常缩写为RAMEB)和羟丙基β-环糊精(通常缩写为HPβCD)。在属于取代二苯甲基哌嗪类的这些活性物质中特别提及的是2--1-哌嗪基]乙氧基]乙酸(西替利嗪)、2--1-哌嗪基]乙氧基]乙醇(羟嗪)、2--1-哌嗪基]乙氧基]乙酸(艾氟乐迪利嗪)、1--4-哌嗪(美克洛嗪)或1--4-哌嗪(布克利嗪)，其旋光异构体及其可药用盐。本专利技术的药用组合物可以是各种口服剂型，具体地说，本专利技术的药用组合物可以是特别适合不同时吸收液体方式口服的干糖浆剂、咀嚼片剂、粒剂或舌下片剂。所用的赋形剂是该类型组合物所用的常规赋形剂。例如，对于干糖浆剂和粒剂的情况，可以应用稀释剂如多元醇(甘露糖醇、山梨糖醇和蔗糖等)和香料等。对于咀嚼片剂，可以应用能赋予良好压片参数的任何常规赋形剂，例如稀释剂(甘露糖醇、山梨糖醇等)、崩解剂或膨胀剂(聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、淀粉及其衍生物、纤维素及其衍生物等)、润滑剂(硬脂酸镁等)、助流剂(微粉硅胶200等)和香料。对于舌下片剂，可以选用上述水溶性赋形剂。关于制备方法，药剂师用于制备该类组合物的任何常用方法均可应用。如果需要，可以预先制备活性物质和环糊精的配合物，例如在水存在下混合活性物质和环糊精，或者制备含有所需摩尔比的活性物质和环糊精的水溶液。也可以把活性物质和环糊精以及其它赋形剂和辅料简单地混合。下列实施例阐明了本专利技术，但不限定本专利技术的范围。在这些实施例中，所有份数均指重量份数。实施例1 苦味测试各种溶液制备如下把β-环糊精加入到2mg/ml西替利嗪二盐酸盐溶液中使β-环糊精与西替利嗪之间的摩尔比分别为0、0.5、1.0、2.0和4.0。对7人组测试这些溶液的苦味。测试结果列于表1表1-苦味试验摩尔比β-CD/西替利嗪 0.0 0.5 1.0 2.0 4.0无苦味 0 0 3 7很弱的苦味 1 6 4 0强苦味 7 6 1 0 0当β-环糊精加到西替利嗪二盐酸盐溶液中时，可以注意到西替利嗪二盐酸盐的苦味减弱。当β-环糊精和西替利嗪二盐酸盐的摩尔比为1.0-4.0时，这种减弱非常显著。实施例2溶解性试验在环糊精存在下，疏水性分子的水溶性增大，溶解速率和活性物质溶解量均增加。因此，在环糊精存在下，疏水性活性物质的水溶性的改变是证明包合配合物形成的常用方法(参见J.Szetli，在V.F.Smolen和L.A.Ball.《控制药物生物利用度》，第3卷，Wiley，纽约(1985)，365-420)。虽然西替利嗪二盐酸盐在中性pH下易溶于水，但是pH为2.5-3.5时，其溶解度明显地较低(溶解度约1g/100ml)。在本试验中，在β-环糊精存在下，检测pH3.4时西替利嗪二盐酸盐的溶解度的改变，以证明西替利嗪和β-环糊精之间形成包合配合物。制备两种溶液A和B。A溶液在pH为3.4的水中含有西替利嗪二盐酸盐；B溶液在pH为3.4的水中含有摩尔比为1∶1的西替利嗪二盐酸盐和β-环糊精。室温下搅拌这两种溶液直至达到热力学平衡。搅拌后，溶液A只溶有很少量西替利嗪(1g/100ml水)。而溶液B却能溶解27g/100ml西替利嗪在水相中。另外，β-环糊精只微溶于水(1.85g/100ml)。加入西替利嗪二盐酸盐后，其溶解度增大直至β-环糊精/西替利嗪的摩尔比达到1∶1为止。在pH为3.4时，β-环糊精溶解度增大至少29倍。实施例3 用紫外光谱证明配合物的形成主体和环糊精配位通常使紫外光谱的最大吸收产生轻微的位移，和/或使其摩尔消光系数发生变化(J.Szetli，《环糊精技术》，第2.2.4.2章，Kluwer科学出版社，1988)。制备含不同摩尔比西替利嗪二盐酸盐/β-环糊精的各种溶液，测定它们在230nm处的吸收差异。因为在本文档来自技高网...

【技术保护点】
含有取代二苯甲基哌嗪类活性物质和至少一种环糊精的口服药用组合物。

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：D法纳拉，M伯维尔，P诺尔福，H弗兰克斯，M德利尔斯，
申请(专利权)人：UCB公司，
类型：发明
国别省市：BE[比利时]