自体乳化剂形式的酸性亲脂性化合物的药物组合物制造技术

本发明专利技术提供了一种基于使用特定量碱性胺的新药物组合物，它们包含：作为药物活性物质的吡喃酮化合物，占组合物总重的约０．１％～约１０％的碱性胺，一种或多种可药用溶剂，和一种或多种可药用表面活性剂。此外，该组合物还可含有一种或多种可药用油。该组合物是自体乳化剂形式的，它对于亲脂性吡喃酮化合物可提供高浓度和高口服生物利用度。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及含有碱性胺的自体乳化剂形式的新的药物组合物，该组合物对于吡喃酮化合物可提供高浓度和高口服生物利用度，吡喃酮化合物是逆转录病毒蛋白酶的抑制剂。
技术介绍
最近发现某些吡喃酮化合物抑制逆转录病毒蛋白酶，因此它们可用于治疗人免疫缺陷病毒(HIV)感染的患者，该病毒导致获得性免疫缺陷综合症(AIDS)。尤其发现式I吡喃酮化合物是一种特别有效的逆转录病毒蛋白酶抑制剂。 然而，象其它的许多HIV蛋白酶抑制剂一样，这些化合物是亲脂性的，它们的水溶性较差。例如式I化合物在pH6.5(接近肠道pH)缓冲液中的水溶性约为1μg/ml，可认为其水溶性极差，预计其游离酸的口服生物利用度也将非常低。通过任何途径给药的活性药物或治疗剂希望通过全身吸收产生治疗反应必须具备一定的水溶性，这是公知常识。水溶性差的化合物常表现出不完全吸收或不稳定吸收，因此在所需剂量只能产生微小反应。曾尝试确认能够改善水溶性的固体形式的吡喃酮化合物的盐。但仍存在无法克服的缺陷，即盐形式的制剂在胃肠道中易于沉淀为母体游离酸，因此不能提供所需的高浓度剂量以方便服用，同时也不能达到所需标准的生物利用度。认识到了这些问题，本专利技术旨在提供一种自体乳化剂形式的药物组合物，该组合物对于吡喃酮化合物可提供高浓度和高生物利用度。尤其发现，本专利技术的组合物可制备含高达约500mg/g超高浓度的吡喃酮逆转录病毒蛋白酶抑制剂的自体乳化剂，方便口服，同时获得了改善的生物利用度，该生物利用度比其游离酸水悬浮液至少高三倍。参考文献国际公开WO 95/30670公开了用于治疗逆转录病毒感染的吡喃酮化合物。国际公开WO 96/39142公开了提高蛋白酶抑制剂的生物利用度的组合物。英国专利申请GB 2222770A公开了含环孢菌素的微型乳剂预浓缩物或微型乳剂形式的药物组合物。英国专利申请GB2228198A公开了一种药物组合物，它含环孢菌素活性成分、脂肪酸甘油三酯、甘油脂肪酸偏酯或丙二醇或山梨醇的全酯或偏酯以及HLB至少为10的表面活性剂。英国专利GB2257359B公开了适于口服的药物组合物，它含有环孢菌素、1，2-丙二醇、混合的甘油一酸酯、二酯和三酯以及亲水性表面活性剂。美国专利4230702公开了易为肠吸收的药理活性物质的药物组合物，它本身的肠吸收性较差。美国专利5071643、5360615和5376688公开了适于填充软凝胶剂的酸性药物的高浓度溶液，该溶液含有酸性药物和一种溶剂体系，该溶剂体系含有聚乙二醇、水和离子物质。专利技术概述本专利技术的目的是提供一种含有式I、II、III或IV的吡喃酮化合物的药物组合物，它具有高口服生物利用度。本专利技术的另一个目的是提供一种含高药物负载量的式I、II、III或IV的吡喃酮化合物的药物组合物，以便于服用。本专利技术的另一个目的是提供一种自体乳化剂形式的药物组合物，它表现出足够的物理和化学稳定性。本专利技术的另一个目的是提供一种适用于弹性软胶囊的液体组合物。本专利技术的目的由于本专利技术提供了自体乳化剂形式的药物组合物而得以实现，该组合物可负载高含量的吡喃酮化合物(高达约500mg/g)，同时可获得良好的口服生物利用度。具体地说，本专利技术提供了一种以使用特定量的碱性胺为基础的药物组合物，它们包含(a)式I、II、III或IV的吡喃酮化合物，(b)占组合物总重约0.1％～约10％的碱性胺，(c)一种或多种可药用溶剂，和(d)一种或多种可药用表面活性剂。此外，该组合物还可含有一种或多种可药用油。专利技术详述依据本专利技术的药物组合物是在自体乳化剂载体中含有作为药物活性物质的吡喃酮化合物。为本专利技术的目的，术语“吡喃酮化合物”是指式II化合物 其中R1是H-；R2是C3-C5烷基、苯基-(CH2)2-、杂环基-SO2NH-(CH2)2-、环丙基-(CH2)2-、F-苯基-(CH2)2-、杂环基-SO2NH-苯基-或F3C-(CH2)2-；或者R1和R2一起是一双键；R3是R4-(CH2)n-CH(R5)-、H3C-2-CH2-、C3-C5烷基、苯基-(CH2)2-、杂环基-SO2NH-(CH2)2-、(HOCH2)3C-NH-C(O)-NH-(CH2)3-、(HO2C)(H2N)CH-(CH2)2-C(O)-NH-(CH2)3-、哌嗪-1-基-C(O)-NH-(CH2)3、HO3S(CH2)2-N(CH3)-C(O)-(CH2)6-C(O)-NH-(CH2)3-、环丙基-(CH2)2-、F-苯基-(CH2)2-、杂环基-SO2NH-苯基或F3C-(CH2)2-；n是0、1或2；R4是苯基、杂环基、环丙基、H3C-2-、杂环基-SO2NH-、Br-、N3-或HO3S(CH2)2-N(CH3)-C(O)-(CH2)6-C(O)-NH-；R5是-CH2-CH3或-CH2-环丙基；R6是环丙基、CH3-CH2-或叔丁基；R7是-NR8SO2-杂环基、-NR8SO2-苯基(可任意被R9取代)、-CH2-SO2-苯基(可任意被R9取代)或-CH2-SO2-杂环基；R8是-H或-CH3；R9是-CN、-F、-OH或-NO2；其中杂环基是含有一至三个选自氮、氧和硫杂原子的5、6或7元饱和或不饱和的杂环；并且包括其中任何上述的杂环与苯环或另一个杂环稠合的双环(可任意被-CH3、-CN、-OH、-C(O)OC2H5、-CF3、-NH2或-C(O)-NH2取代)；或其可药用盐。优选的式II化合物是式I化合物。术语“吡喃酮化合物”也指式III和式IV化合物 其中R10是H-、CH3O-或CH3O-3-；R11是环丙基或-CH2-CH(CH3)2；R12是-NR14SO2-苯基(可任意被R15取代)、-NR14SO2-杂环基、-CH2-SO2-苯基(可任意被R15取代)或-CH2-SO2-杂环基；R13是-H、-(CH2)2-CH3、-CH2-环丙基或-CH2-苯基；R14是-H或-CH3；R15是-CN、-F、-CH3、-COOH或-OH；杂环基是含一至三个选自氮、氧和硫杂原子的5、6或7元饱和或不饱和的杂环；并且包括其中任何上述的杂环与苯环或另一个杂环稠合的双环(可任意被一个或两个-CH3、-CN、-C(O)OC2H5或-OH取代)；或其可药用盐。这些化合物抑制逆转录病毒蛋白酶，因此抑制病毒的复制。它们用于治疗由人逆转录病毒感染的患者，所述病毒是例如人免疫缺陷病毒(HIV-1或HIV-2菌株)或人T细胞白血病病毒(HTLV-I或HTLV-II)，它们导致获得性免疫缺陷综合症(AIDS)和/或相关疾病。式I、II、III和IV化合物已在国际申请PCT/US 95/05219(引入本文以供参考)中公开并要求保护，它们可按照国际公开WO 95/30670中描述的方法制备。尤其发现式I吡喃酮化合物是特别有效的逆转录病毒蛋白酶抑制剂。本文采用的术语“自体乳化剂”是指经与足量的水性介质混合可形成乳液或微型乳剂的浓缩组合物。由本专利技术形成的乳液或微型乳剂是含有亲水相和亲脂相的常规溶液。微型乳剂还具有热力学稳定、透光性和平均液滴直径微小的特性，其液滴直径通常小于约0.15微米。术语“自体乳化剂载体”是指含占组合物总重约0.1％～10％的碱性胺；一种或多种可药用溶剂；和一种或多种可药用表面活性剂。自本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种药物组合物，包含 （ａ）作为药物活性物质的式Ⅱ吡喃酮化合物， ＊＊＊ Ⅱ （ｂ）占组合物总重约０．１％～约１０％的碱性胺， （ｃ）一种或多种可药用溶剂，和 （ｄ）一种或多种可药用表面活性剂； 其中 Ｒ↓［１］是Ｈ－； Ｒ↓［２］是Ｃ↓［３］－Ｃ↓［５］烷基、苯基－（ＣＨ↓［２］）↓［２］－、杂环基－ＳＯ↓［２］ＮＨ－（ＣＨ↓［２］）↓［２］－、环丙基－（ＣＨ↓［２］）↓［２］－、Ｆ－苯基－（ＣＨ↓［２］）↓［２］－、杂环基－ＳＯ↓［２］ＮＨ－苯基－或Ｆ↓［３］Ｃ－（ＣＨ↓［２］）↓［２］－；或者 Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］一起是一双键； Ｒ↓［３］是Ｒ↓［４］－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－ＣＨ（Ｒ↓［５］）－、Ｈ↓［３］Ｃ－［Ｏ（ＣＨ↓［２］）↓［２］］↓［２］－ＣＨ↓［２］－、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［５］烷基、苯基－（ＣＨ↓［２］）↓［２］－、杂环基－ＳＯ↓［２］ＮＨ－（ＣＨ↓［２］）↓［２］－、（ＨＯＣＨ↓［２］）↓［３］Ｃ－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－（ＣＨ↓［２］）↓［３］－、（ＨＯ↓［２］Ｃ）（Ｈ↓［２］Ｎ）ＣＨ－（ＣＨ↓［２］）↓［２］－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－（ＣＨ↓［２］）↓［３］－、哌嗪－１－基－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－（ＣＨ↓［２］）↓［３］、ＨＯ↓［３］Ｓ（ＣＨ↓［２］）↓［２］－Ｎ（ＣＨ↓［３］）－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ↓［２］）↓［６］－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－（ＣＨ↓［２］）↓［３］－、环丙基－（ＣＨ↓［２］）↓［２］－、Ｆ－苯基－（ＣＨ↓［２］）↓［２］－、杂环基－ＳＯ↓［２］ＮＨ－苯基或Ｆ↓［３］Ｃ－（ＣＨ↓［２］）↓［２］－； ｎ是０、１或２； Ｒ↓［４］是苯基、杂环基、环丙基、Ｈ↓［３］Ｃ－［Ｏ（ＣＨ↓［２］）↓［２］］↓［２］－、杂环基－ＳＯ↓［２］ＮＨ－、Ｂｒ－、Ｎ↓［３］－或ＨＯ↓［３］Ｓ（ＣＨ↓［２］）↓［２］－Ｎ（ＣＨ↓［３］）－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ↓［２］）↓［６］－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－； Ｒ↓［５］是－ＣＨ↓［２］－ＣＨ↓［３］或－ＣＨ↓［２］－环丙基； Ｒ↓［６］是环丙基、ＣＨ↓［３］－ＣＨ↓［２］－或叔丁基； Ｒ↓［７］是－ＮＲ↓［８］ＳＯ↓［２］－杂环基、－ＮＲ↓［８］ＳＯ↓［２］－苯基（可任意被Ｒ↓［９］取代）、－ＣＨ↓［２］－ＳＯ↓［２］－苯基（可任意被Ｒ↓［９］取代）或－ＣＨ↓［２］－ＳＯ↓［２］－杂环基； Ｒ↓［８］是－Ｈ或－ＣＨ↓［３］； Ｒ↓［９］是－ＣＮ、－Ｆ...

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：W默罗索威克，P高，
申请(专利权)人：法玛西雅厄普约翰美国公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]