治疗高胆固醇血症的聚烯丙胺聚合物制造技术

＊＊＊ （Ⅰ） 从患者体内排出胆汁酸的方法，包括给患者服用治疗上有效量的不可吸收的胺聚合物，其特点在于含有化学式（Ⅰ）所示的重复单元，和它的盐，其中ｎ是正整数，ｘ是零或１到约４之间的整数。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术的背景肠对胆汁酸的重吸收将脂蛋白胆固醇保存在血流中。相反地，血液胆固醇含量可通过减少胆汁酸的重吸收来降低。一种减少重吸收的胆汁酸量从而降低血清胆固醇的方法是，口服螯合胆汁酸使胆汁酸不能被吸收的化合物。螯合的胆汁酸从而被排掉。已提出的与胆汁酸螯合的化合物包括各种离子交换聚合物。一种这样的聚合物是消胆胺，是二乙烯苯/苯乙烯和三甲基铵甲基苯乙烯的共聚物。长久以来认为这种聚合物味道很差，砂质，并会引起便秘。最近，提出了多种聚合物，其特点在于在胺聚合物主链上带有疏水取代基和季铵基(Ahlers等人的美国专利5,428,112和5,430,110及Mctaggert等人的美国专利5,462,730，这些文献的内容都通过在此引述而合并于本文)。本专利技术的概述本专利技术涉及不可预料地发现了一种新型离子交换树脂，其具有改进的胆汁酸螯合特性，致使剂量减小，这样改善了患者的耐受性和配合性，从而提高了组合物的可口性，并且其可相对容易地制备。使用在本专利技术中的这种聚合物含有如本文所描述的不可吸收的并还可交联的聚合胺。本专利技术得出的聚合物特性是在对患有高磷酸盐血症的患者进行使用聚合物结合磷酸盐的临床试验期间发现的。本专利技术聚合胺的特点在于具有一个或多个下列化学式所示的单体单元和它们的盐， 其中n是正整数，x是0或1到约4的整数。聚合物的特征在于可以基本不含一种或多种烷基化的胺单体和/或基本不含一种或多种三烷基铵烷基基团。在较好的具体实施中，聚合物是通过多官能交联剂交联的。本专利技术提供了从患者体内排出胆汁酸的有效治疗(从而降低患者的胆固醇含量)，特别是对于血清LDL含量至少为约130mg/dL的患者。本专利技术还提供了使用本文描述的聚合物制备治疗高胆固醇血症或与胆汁酸螯合的药剂。附图简要说明附图表示基线LDL胆固醇与交联的聚烯丙胺对LDL胆固醇影响的关系。本专利技术的详细叙述如上所述，使用在本专利技术中的聚合物包括上面化学式所示的任意交联的聚合胺。较好的聚合物是聚烯丙胺或聚乙烯胺。重要的是，聚合物的特点在于单体的氨基基团上基本不含取代的或未取代的烷基，如在胺聚合物的烷基化作用中所获得的聚合物。也就是，聚合物的特点在于聚合物基本不含烷基化的胺单体。聚合物也可以是一种或多种含胺单体或不含胺单体的均聚物或共聚物。其中共聚物是用上面化学式所示的单体制备的，共聚用单体较好地是具有惰性，无毒和/或与胆汁酸螯合的特性。适用的不含胺单体的实例包括乙烯醇，丙烯酸，和乙烯甲酰胺。含胺单体实例较好地包括含上面化学式1的单体。较好地，单体是脂肪族的。最好的是，聚合物是均聚物，如均聚烯丙胺或均聚乙烯胺。较好地，聚合物通过交联变成不溶于水的。交联剂具有与单体胺基团反应的官能团。或者，交联剂具有与胺单体进行自由基聚合反应的两个或多个乙烯基团。适用的交联剂实例包括氯代丙烯酰，表氯醇，丁二醇二环氧甘油醚，乙二醇二环氧甘油醚，和二甲基琥珀酸酯。较好的交联剂是表氯醇因为其有效性高并且成本低。表氯醇的有利之处还因为它的分子量低并有疏水性，维持了聚合胺凝胶的水溶胀性。含交联剂使得聚合物不溶解并完全抗吸收和分解，从而限制了聚合物对胃和肠道的活性。这样，组合物对于它们的活性是非内吸收的，这样在患者体内减小了副作用。通常，交联剂的使用量占单体和交联剂总量的约0.5-25％重量比(更好地占约2.5-20％重量比，最好地占1-10％重量比)。通常，与胺聚合物反应的交联剂的量为足够产生约0.5％到20％胺的量，在一个较好的具体实施中，约0.5％到20％的胺基团与交联剂反应。本专利技术较好的聚合物在此领域中是众所周知的，在Holmes-Farley等人的美国专利5,496,545中描述了使用脂肪族胺聚合物治疗高磷酸盐血症。这些聚合物也提及可用作治疗铁过载(Mandeville等人的美国专利5,487,888)。这两项专利的内容都通过在此引述而合并于本文。通常，非交联的和交联的聚合烯丙胺和聚合乙烯胺在此领域中是众所周知的，和/或是可工业制备的。制备聚烯丙胺和聚乙烯胺，及它们交联的衍生物的方法在上面的美国专利中作了描述，其全部内容都通过在此引述而合并于本文。在Harada等人的美国专利编号4,605,701h4,528,347(其全部内容都通过在此引述而合并于本文)中也描述了制备聚烯丙胺和交联的聚烯丙胺的方法。如上所述，聚合物可以以盐的形式服用。这里的“盐”是指在重复单元中的氮基团质子化，产生正电氮原子和负电平衡离子。可选择阳离子的平衡离子以将对患者的不好的作用降到最小，如下面具体描述的。适用的平衡离子包括Cl、Br、CH3OSO3、HSO4、SO4、HCO3、CO3、乙酸盐、乳酸盐、琥珀酸盐、丙酸盐、丁酸盐、抗坏血酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、叶酸盐、氨基酸衍生物、核苷、脂质、或磷酸脂。平衡离子可以是相同的，或彼此不同的。如，反应产物可包含两种不同类型的平衡离子，两种都与排出的胆汁酸交换。本专利技术的聚合物可给患者口服，剂量为从约1mg/kg/天到约1g/kg/天，较好的为约5mg/kg/天到约200mg/kg/天(如在约10mg/kg/天到约2000mg/kg/天之间)；具体的剂量取决于个体患者(如患者的体重和所需排出的胆汁酸的量)。聚合物可以以含水方式或以脱水方式服用如果需要，可调味或加到食物或饮料中以增加患者的可接受性。其他组分如其他胆汁酸螯合剂，治疗高胆固醇血症，动脉硬化或其他相关症状的药物，或惰性组分如人造着色剂也可加入。适用的服用方式实例包括片剂，胶囊，和散剂(如撒在食物上或混在水或果汁中)。片剂，胶囊或散剂可用能保护组合物在食道中不被分解，但当组合物在胃中及与食物混合经过患者小肠时能被分解的物质包裹。聚合物可单独服用或与药用可接受的载体如，碳酸镁，乳糖，或聚合物可与之形成胶束的磷酸脂一起服用。本专利技术可用来治疗患者，特别是患有高胆固醇血症的人，特别是治疗血清LDL含量超过约130mg/dL的患者。本专利技术由下列实例作更具体地描述。实施例A.聚合物制备1.聚(乙烯胺)的制备第一步涉及亚乙基双乙酰胺的制备。将乙酰胺(118g)，乙醛(44.06g)，乙酸铜(0.2g)和水(300mL)加入到装配有冷凝器，温度计，和机械搅拌器的1升三颈口烧瓶内。加入浓HCl(34mL)，混合物搅拌加热到45-50℃持续24小时。然后真空排除水留下浓稠泥状物，冷却到5℃形成晶体。加入丙酮(200mL)搅拌几分钟，之后将固态物滤出并弃掉。冷却丙酮到0℃并将固态物滤出。固态物用500mL丙酮冲洗，风干18小时得到31.5g的亚乙基双乙酰胺。下一步涉及从亚乙基双乙酰胺制备乙烯乙酰胺。将亚乙基双乙酰胺(31.05g)，碳酸钙(2g)，硅藻土541(2g)加入到装配温度计，机械搅拌器和顶部加热的维格罗(Vigroux)分馏柱的500毫升三颈口烧瓶内。加热罐到180-225℃，将混合物在25毫米汞柱真空蒸馏。只收集一种馏分(10.8)，其中除产物外(取决于NMR)含有大量的乙酰胺。将固态产物溶解在异丙醇(30mL)中，生成粗制聚合用乙烯乙酰胺溶液。混合粗制乙烯乙酰胺溶液(15mL)，二乙烯苯(1g，技术级，纯度55％，混有异构体)，和AIBN(0.3g)，在氮氛围下加热回流90分钟，生成固态沉淀物。将溶液冷却，加入异丙醇本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种根据从患者体内排出胆汁酸的方法，该方法包括，给所说的患者服用治疗上有效量的一种或多种交联的聚合物，其特点在于含有下列化学式所示的重复单元和盐： ＊＊＊ （１） 其中ｎ是正整数，ｘ是零或１到约４之间的整数，所说的聚合物特点在于聚合物基本不含烷基化的胺单体。

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：史蒂芬雷多霍尔姆斯法利，W哈瑞曼德维勒三世，史蒂文K勃克，丹尼斯I高德勃格，
申请(专利权)人：基酶有限公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]