本发明专利技术涉及用于控制广谱疟疾感染的增强制剂，该制剂包括药学上有效量的双氢青蒿素和植物油，以及制造所述双氢青蒿素制剂的方法和用所述制剂治疗哺乳动物疟疾感染的方法。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及用于紧急处理及控制无并发症的、严重的和并发的脑型和耐多种药物的疟疾的青蒿素衍生物(双氢青蒿素)制剂。双氢青蒿素是青蒿素的乳醇衍生物，青蒿素是植物Artemisia annua的主要抗疟成分。疟疾是由疟原虫属的血原虫引起的。四种感染人类的疟原虫为间日疟原虫、三日疟原虫、卵形疟原虫和恶性疟原虫。最后一种能引起严重的并发症和脑型疟疾，该种疾病能使患者陷入昏迷，最后导致死亡。在世界上许多地方出现的恶性疟原虫虫株对氯喹、甲氟喹、卤泛群、奎宁、复方磺胺多辛十乙胺嘧啶和复方磺胺林(sulfa methopyrazine)十乙胺嘧啶等优选的控制疟疾药物都有耐药性。同样，各国也再现间日疟原虫感染对氯喹有耐药性。患这种疾病的有二亿七千万人以上，每年有120-170万人死亡。5岁以下的儿童由于缺乏对这种疾病的免疫力而特别对此敏感，死亡率很高(Ziffer H；Highet RJ和Klayman DL；Artemisinin anendoperoxide antimalarial from A.annua.Progress in the chemistry of organic naturalproductHerz W(Ed.).Springer Wien New York.1997.P.121-214)。有严重并发症的疟疾是威胁生命的疾病，且昏迷的脑型疟疾病例需要紧急的注射治疗。严重的恶性疟原虫感染在城乡中甚为常见，对这种疾病的治疗由于出现耐药性感染问题而变得十分困难。昏迷病例一般不能生存72小时以上，因而需要紧急的抗疟药治疗。各种抗疟药的栓剂制品可在农村中及在初级保健中心作为有效的急救药使用。这些制剂给药容易，甚至可由边远地区技术不熟练的保健人员使用。有几篇报导已经发表支持了青蒿素的直肠栓剂在临危病例及包括脑并发症的严重病例在降低其恶性疟寄生物血症方面有强效的观察(Vinh等(1997)Trans Roy Soc.Trop.Med.Hyg.91.465-467；Li等1985.J.Trad.Chinese Med.5，159-161)。内过氧化物是属于有希望的一类抗疟药，它可以对付耐药性寄生虫以及重症疟疾的快速进展和并发症(这些疾病除非能采取紧急治疗否则能致死)的双重挑战。青蒿素是一种含内过氧物桥(c-o-o-c)的倍半萜烯内酯，在抗疟药中是独一无二的。双氢青蒿素(DHA)是还原的青蒿素乳醇衍生物，其半合成衍生物(蒿甲醚、蒿乙醚、青蒿琥酯及Artelinate)为乳醇的醚或酯。通常，内过氧化物在所有上述衍生物中存在，较现有的抗疟药有某些优点。这些衍生物对现有的抗疟药只有极少或没有交叉耐药性。内过氧化物作用快速，清除外周血管的寄生虫较其他可以得到的药物更为快速，尽管进行了广泛的临床试验，但尚未发生对内过氧化物的最后的抗药性(White N.J.，1994，Artemisinin Current StatusTrans R.Soc.Trop Med.Hyg.(88 Suppl)53-54)。这些药物(蒿乙醚、蒿甲醚)的诱人的特点是在临床处方剂量时尚未见有全身性神经毒性(Looaresuwan，S.等1997 Acta.Tropica.67，197-205)。双氢青蒿素(DHA)是药用植物Artemisia annua中主要抗疟成分青蒿素的最简单的半合成衍生物。它具有相当程度的体内外活性，较青蒿素强，为其3.8至5倍(deVries，p.et al(1996)，Drugs 52 818-836，China Cooperative Research group onQinghaosu，(1982b)J.Trad.Chin.Med.2，17-24)；Gu，H.M等(1984)Trans.Roy.Soc.Trop.Med.Hyg.78，265-270]。对耐药性的恶性疟原虫培养物(W-2 Indo-China和D-6 Sierre Lone虫株)的体外生物测定表明DHA的直接抗疟能力高于蒿甲醚及蒿乙醚β(Lin，A.J等(1987)J.Med.Chem.30，1247-1250]，但因其在水中溶解度差，因此DHA仅用于口服制剂(片剂)配方中。DHA曾主要用于制造诸如溶于油的蒿甲醚(AM)和蒿乙醚(AE)以及水溶性青蒿琥酯(AS)等半合成衍生物。Zhao和Song(1994 Yao Hsuch Pao，28，342-346)比较了口服双氢青蒿素(DHA)和青蒿素(QHS)片剂在志愿者体内的药代动力学，报导了DHA(口服片剂)与QHS(口服)相比有极高的生物利用度，QHS的血清水平仅为口服DHA制剂的1.62～10.8％。据报导口服DHA的杀血中裂殖体效果远比QHS为佳。Qi-Gui Li等(1998 J.Pharm.Pharmacol.50，173-182)比较了大鼠中DHA与蒿甲醚、蒿乙醚和青蒿琥酸的口服生物利用度，结论为口服DHA的最高血浆浓度(769±218)，蒿甲醚(381±113)，蒿乙醚(324±10)和青蒿琥酸(208±25ng ml-1)。血浆浓度时间曲线下面积(ngh ml-1)以口服DHA为最高(615±56)，相比之下蒿甲醚(306±68)，蒿乙醚(298±68)和青蒿琥酸(217±34)。消除半衰期(h)以DHA为较长(4.94±0.73)，相比之下蒿甲醚(2.04±0.18)，蒿乙醚(1.79±0.47)及青蒿琥酸(1.34±0.26h)。据报导，DHA是诸如蒿甲醚(AM)、蒿乙醚(AE)、青蒿琥酸(AS)和Artelinic acid(AL)等青蒿素衍生物的活性代谢物。Benakis等(1996)对六个无并发症的恶性疟病例予以口服双氢青蒿素片剂(60mg剂量，代表每日剂量之半)在四个病例中于1-2小时内记录到双氢青蒿素的血浆峰值(0.26～0.71微克/毫升)。随后，血浆水平迅速下降，至6小时全部排出。DHA的消除半衰期为0.71～1.45小时，2例对药物能完全耐受，4例有轻度头痛、噁心或呕吐。一例有胃肠道出血，给药(片剂)后30分钟出现昏呆。Benakis等(1996 J.Trop.Med.Hyg.24，Suppl 1，7-11)建议开发DHA的缓释剂型可以克服药物片剂的不良反应。Benakis等(1997)还报导在口服青蒿琥酯后，与母体化合物所记录到的峰值0.12±0.11微克/毫升相比，产生的双氢青蒿素的最高血浆浓度要高得多，为0.57±0.18微克/毫升。应强调的是，DHA水平与青蒿琥酯相比为其5倍，且DHA是青蒿琥酯给药后的主要抗疟成分。再者，对青蒿琥酯类型的抗疟药由于其半衰期很短，必需分剂量给药(每3小时一次)。但是，Bethell等(1997 Trans R.Soc.Trop.Med.Hyg.91，195～198)在口服青蒿琥酯的越南恶性疟原虫病例中观察到DHA的血浆峰浓度变化很大(664ng DHA/ml，95/cl.387-9410，范围(79-1394))。青蒿素栓剂对控制恶性疟原虫的研究开始于中国。从退热时间(15-39h)和寄生虫清除时间(35-52h)来看，栓剂治疗是令人满意的(Li等，1989，IV WorldCong.Clin，.Pharmec本文档来自技高网...
【技术保护点】
用于控制广谱疟疾感染的增效制剂，其特征在于包括药学上有效量的双氢青蒿素和植物油。
【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：DC贾殷，RS巴克乌尼，RP夏尔马，S库尔马，GP杜塔，
申请(专利权)人：科学工业研究委员会，
类型：发明
国别省市：IN[印度]
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