卤夫酮在制备肝硬化药物中的用途制造技术

本发明专利技术公开了治疗肝纤维变性和肝硬化的组合物，以及该组合物的使用和制备方法。该组合物包括喹唑啉酮衍生物，优选卤夫酮。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及肝硬化的治疗，特别是用喹唑啉酮衍生物如卤夫酮治疗肝硬化。肝硬化的原因有许多，包括由慢性酒精中毒，营养失调，血色素沉着，被动充血，高胆固醇血，接触了毒药或毒素如铅，接触药物，免疫反应，遗传决定的对某些物质的敏感性，如可在肝豆状核变性中见到的对铜敏感，以及传染病如病毒性肝炎、梅毒和各种寄生虫感染，包括但不限于曼氏血吸虫病和日本血吸虫病导致的肝纤维变性。出于下文中更详细给出的理由，该病目前是不能治愈的，且常常致死。肝硬化发病要经过许多阶段。首先，看到有各种脂肪变化的肝扩大。其次，明显的纤维变性伴随肝功能明显降低。最后，肝开始萎缩，同时肝的大小和功能相应减小。肝的坏死在任何阶段都可见到，但在晚期硬化中尤为显著。通过显微镜观察，晚期硬化时，肝的正常结构明显完全破裂。当肝硬化进一步发展时，除了肝以外，还出现其他明显的病理学变化。当肝中形成纤维变性组织时，门脉循环减少，进一步减少了肝的功能。这种循环减少导致侧支静脉循环增加，特别是在食管中。这些食管血管会破裂，引起严重出血。因此，尽管根本原因可发现是肝自身的特异性病理学变化，但肝硬化是一个影响不只限于肝的整体病理学过程。肝硬化发病中的一个必然步骤是在肝中形成纤维变性组织。肝纤维变性是多数慢性肝病的特征，而并不仅仅是肝硬化的特征〔S.L.Friedan，《新英格兰医学杂志》3281828-35，1993〕。在肝纤维变性中，结缔组织在肝中积聚，代替了正常的肝主质，并降低了肝功能。在病理学过程中，该纤维变性组织取代了更复杂的正常肝组织，使得可用于正常功能、如去除血液中的毒性物质的肝组织数量减少，逐渐中断了肝内血流。肝中形成纤维变性组织的特征在于异常大量的胞外基质成分的沉积，包括至少五种类型的胶原，特别是I型、III型和IV型胶原，以及其他基质蛋白〔L.Ala-Kokko，《生物化学杂志》24475-9，1987〕。胶原的合成还涉及许多其他病理学情形。例如，与原发性纤维变性或继发性纤维变性有关的临床情形和疾病，诸如全身性硬化症，移植物抗宿主疾病(GVHD)，肺纤维变性和大量自身免疫疾病，它们的区别特征是结缔组织过度产生，从而导致了正常组织结构和功能的破坏。这些疾病可以恰当地解释为扰乱了细胞功能，其主要表现是过度胶原合成和沉积。胶原在纤维变性中的决定性作用已激励了开发抑制其蓄积的药物的尝试〔K.T.Kivirikko，《医学纪事》第25卷，113-126页(1993)〕。这些药物可通过调节前胶原多肽链的合成、或通过抑制特异性翻译后事件而起作用，由此减少胞外胶原纤维的形成或导致性能改变的纤维的蓄积。不幸的是，虽然此蛋白质在维持组织完整性中很重要，并且和多种疾病密切相关，但只有少数胶原合成抑制剂是可得到的。例如，细胞毒性药物已尝试用于减慢产生胶原的成纤维细胞的增殖〔J.A.Casas等，Ann.Rhem.Dis.，46763，1987〕，诸如秋水仙碱，它减缓了胶原向胞外基质中的分泌〔D.Kershenobich等人，《新英格兰医学杂志》352652，1992〕。不幸的是，这些抑制剂中没有一种是胶原型特异性的。而且，存在与干扰其他重要胶原分子，如经典补体途径中的Clq、神经肌肉接头终板的乙酰胆碱酯酶、胶固素和肝表面活性剂脱辅蛋白质等的生物合成的毒性后果有关的严重忧虑。可抑制胶原合成的其他药物，如硝苯地平和苯妥英，也抑制其他蛋白质的合成，从而非特异性阻断了胶原的生物合成途径〔T.Salo等，《口腔病理学医学杂志》19404，1990〕。胶原的交联抑制剂，如β-氨基-丙腈，尽管可用作抗纤维变性药，但也是非特异性的。它们长期使用会引起山黧豆中毒综合征和干扰弹性发生(elastogenesis)，因为另一种纤维性结缔组织蛋白质-弹性蛋白也是交联的。另外，胶原的交联抑制作用是继发性的，且胶原的过度产生不得不在其被胶原酶降解之前发生。因此，明显需要作为抗纤维变性药的胶原自身合成的特异型抑制剂。美国专利5,449,678中公开了用于治疗纤维变性疾病的这种特异型胶原合成抑制剂。该特异性抑制剂是一种与药学有效量的、下式表示的药学活性化合物形成的组合物 其中R1是氢、卤素、硝基、苯并、低级烷基、苯基或低级烷氧基；R2是羟基、乙酰氧基或低级烷氧基；而R3是氢或低级链烯氧基-羰基，也包括其药学上可接受的盐。在这组化合物中，已发现卤夫酮对于这种治疗是尤为有效的。美国专利5,449,678中公开了这些化合物在纤维变性疾病如硬皮病和GVHD的治疗中是有效的。PCT申请WO 96/06616进一步公开了这些化合物可有效地治疗再狭窄。前两种疾病与胶原的过度沉积有关，它们可以用卤夫酮抑制。再狭窄的特征在于血管损伤后，平滑肌细胞增殖，胞外基质在受影响的血管腔中蓄积〔Choi等，《外科学文献》130257-261，1995；美国专利5,449,678〕。但是，卤夫酮的体外作用并不总是预示其体内作用。例如，如美国专利5,449,678中所证明，卤夫酮在体外抑制I型胶原在骨软骨细胞中的合成。然而，未报道用卤夫酮治疗的鸡的骨断裂率增加，这表明在体内未见到该作用。因此，卤夫酮在体内的确切行为不能总是从体外研究得到正确的预言。另外，还未证明卤夫酮或其他相关喹唑啉酮有阻断或抑制与肝硬化有关的病理学过程的能力。已测试了其他胶原合成、交联和沉积抑制剂，如皮质类固醇、青霉胺、甲氨蝶呤和秋水仙碱，对肝纤维变性的治疗作用，但未证明它们是有效的〔S.L.Friedman，《新英格兰医学杂志》3281828-35，1993〕。尽管已显示卤夫酮对I型胶原合成具有特异性抑制作用，但这种抑制尚未显示在肝硬化的治疗中是有效的。的确，肝硬化的死亡率很高，而目前可得到的治疗方法有显著的副作用，且一般没能有效地减慢或终止硬化的进一步发展。此外，在肝纤维变性的发病过程中，沉积了许多其他类型的胞外基质成分，包括至少五种类型的胶原，特别是I、III和IV型胶原，以及其他基质蛋白〔L.Ala-Kokko，《生物化学杂志》24475-9，1987〕。因此，仅抑制I型胶原合成不一定能减慢或终止肝纤维变性的发展。因此，简单地给予已显示能在体外抑制胶原合成、沉积和交联的化合物来试图治疗肝硬化是无效的。很明显，对于这种不能治愈的疾病，需要的是能特异性减慢或终止体内肝纤维变性的发病且没有非特异性或毒性副作用的新治疗方法。因此，现已广泛意识到需要治疗肝硬化和纤维变性的方法，并且这将是非常有益的，该方法应实质上抑制体内纤维发生，而没有不期望的非特异性或毒性副作用。出乎意料地，如下文中实施例所述，现已发现卤夫酮也可抑制体内肝纤维变性的病理生理学过程，可能是通过抑制I型胶原合成实现的，但也可能是另一种或几种机理起作用。当设想I型胶原合成的抑制为似乎合理的机理时，并不期望仅限于这种单一机理，而且也是不必要的，因为下文所列的体内数据清楚地证明了卤夫酮作为体内肝纤维变性抑制剂的效能。按照本专利技术的教导提供了一种治疗肝硬化的组合物，包括药学有效量的化合物与药学上可接受的载体结合，该化合物是下式表示的化合物中的一员 其中R1是氢、卤素、硝基、苯并、低级烷基、苯基或低级烷氧基；R2是羟基、乙酰氧基或低级烷氧基；R3是氢或低级链烯氧基。还包括其药学上可接受的盐。按照本发本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于治疗主体肝硬化的组合物，该组合物包含药学有效量的下式表示的化合物及其药学上可接受的盐：＊＊＊其中：Ｒ↓［１］是氢、卤素、硝基、苯并、低级烷基、苯基或低级烷氧基；Ｒ↓［２］是羟基、乙酰氧基或低级烷氧基；和Ｒ↓［３］是氢或低级链烯氧基－羰基。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：M皮尼斯，A纳格勒，
申请(专利权)人：哈达斯特医疗研究服务和开发有限公司，以色列农业部农业研究组织，
类型：发明
国别省市：IL[以色列]