＊＊＊ （Ⅰ） 式（Ⅰ）化合物其中：Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］各自独立地表示氢原子或烷基，Ａ表示亚烷基、亚链烯基或者亚炔基，.Ｇ↓［１］表示基团＊，其中Ｒ↓［３］和Ｒ↓［４］各自独立地表示氢原子、烷基、环烷基、环烷基烷基，任选取代的芳基或者任选取代的芳基烷基，或者Ｇ↓［１］表示任选被烷基、环烷基、环烷基烷基、腈基、羧基、烷氧基羰基、氨基甲酰基、任选取代的芳基、任选取代的芳基烷基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂芳基烷基取代的杂环烷基。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及新的氰基-吲哚5-羟色胺再摄取抑制剂化合物、其制备方法和含有它们的药物组合物。已经描述了以吲哚环和2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂苯(benzodioxine)环组合为特征的化合物具有5-羟色胺再摄取抑制特性(WO9717343)。在申请EP814084中也要求保护在芳环上取代的吲哚在5-羟色胺再摄取位点具有作用。具有相关特性的其它化合物在申请WO9633710中要求保护并且具有苯并吡喃结构。5-羟色胺再摄取抑制剂构成一组多种多样的治疗剂。它们被用来治疗与中枢神经元突触处5-羟色胺缺乏相关的疾病。通过与转运蛋白或突触前受体结合来抑制5-羟色胺再摄取是一种恢复神经传递的方法。具有那些抑制特性的化合物的应用可代替三环抗抑郁剂或单胺氧化酶抑制剂在治疗抑郁和相关疾病(Annals of Pharmacotherapy，1994，28，1359)、恐慌发作和强迫观念与行为疾病(HumanPsychopharmacology，1995，10，5199)中的应用。具有此药理特性的化合物的效能(心理药理学杂志(Journal of Psychopharmaco-logy)，1994，8，238)因它们更好耐受(国际临床心理药理学(International Clinical Psychopharmacology)，1995，9增刊4，33)和使用更安全(药理学年报(Annals of Pharmacology)，引证文献)的事实而受到加强。本专利技术化合物的特征在于吲哚环，其在芳环部分被氰基取代并且在吲哚氮上被氨基烷基链取代。这种新的结构使它们另外具有对5-HT2C受体的高度亲和性，强烈的5-羟色胺再摄取抑制特性。所以，它们将能够用于治疗抑郁症、恐慌发作、强迫观念与行为疾病、恐怖症、与药物滥用有关的冲动疾病、神经性贪食症和焦虑症。本专利技术涉及式(I)化合物、其对映体、非对映异构体及其与可药用酸或碱的加成盐 其中·R1和R2各自独立地表示氢原子或直链或支链(C1-C6)烷基，·A表示直链或支链(C1-C6)亚烷基、直链或支链(C2-C6)亚链烯基或者直链或支链(C2-C6)亚炔基，·G1表示基团 ，其中R3和R4各自独立地表示氢原子、直链或支链(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、其中烷基部分是直链或支链的(C3-C8)环烷基-(C1-C6)烷基、任选取代的芳基、其中烷基部分是直链或支链的任选取代的芳基-(C1-C6)烷基、任选取代的杂芳基或其中烷基部分是直链或支链的任选取代的杂芳基-(C1-C6)烷基，或者G1表示杂环烷基，与A通过任何一个环接点键合并且在环的任何一个位点上任选被下列基团取代直链或支链(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、其中烷基部分是直链或支链的(C3-C8)环烷基-(C1-C6)烷基、腈基、羧基、直链或支链(C1-C6)烷氧基-羰基、氨基甲酰基(任选被一个或两个取代基取代直链或支链(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、任选取代的苯基和/或任选取代的苄基)、任选取代的芳基、其中烷基部分是直链或支链的任选取代的芳基-(C1-C6)烷基、任选取代的杂芳基或其中烷基部分是直链或支链的任选取代的杂芳基-(C1-C6)烷基。“杂环烷基”被理解为意指饱和的4-8元环状基团，含有1或2个氮和/或氧原子。具体可提及哌啶、哌嗪、1，4-二氮杂(diazepan)、吡咯烷和吗啉等基团。“芳基”被理解为指选自苯基和萘基的基团。“杂芳基”被理解为指单环或多环、不饱和或部分不饱和的4-22元环状基团并含有1-10个选自氮、氧和硫的杂原子。用于术语“苯基”、“苄基”、“芳基”、“芳烷基”、“杂芳基”和“杂芳基烷基”中的“任选取代”表示所述基团在其环状部分上被一个或多个下列基团取代卤原子和/或直链或支链(C1-C6)烷基、直链或支链(C1-C6)烷氧基、羟基、其中烷基部分是直链或支链的全卤(C1-C6)烷基基团、氨基(任选被一个或两个直链或支链(C1-C6)烷基取代)和/或硝基，应理解杂芳基和杂芳基烷基也可被氧代基团取代。可药用酸中，以非限定性方式可提及盐酸、氢溴酸、硫酸、膦酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富马酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、抗坏血酸、甲磺酸、樟脑酸等。可药用碱中，以非限定性方式可提及氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、叔丁胺等。有利的是，本专利技术涉及其中氰基与吲哚基的5-位结合的式(I)化合物。本专利技术的另一有利方面涉及其中氰基与吲哚基的6-位结合的式(I)化合物。在式(I)化合物中，优选R1和R2均表示氢原子。优选的式(I)化合物是其中A表示直链或支链(C1-C6)亚烷基的化合物。在优选的式(I)化合物中，G1表示基团 ，其中R3和R4优选选自氢原子、直链或支链(C1-C6)烷基、芳基和其中烷基部分为直链或支链的芳基(C1-C6)烷基。在本专利技术的其它优选化合物中，G1表示任选取代的杂环烷基。优选的杂环烷基是哌嗪、1，4-二氮杂、吡咯烷(3-吡咯烷基)和哌啶基团。那些基团被选自下列的基团取代是有利的任选取代的芳基(例如，苯基)、其中烷基部分是直链或支链的任选取代的芳基-(C1-C6)烷基(例如，苄基、苯乙基或苯基丙基)，和任选取代的杂芳基(例如，哌嗪、吡啶、2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚、5-氧代-5H-噻唑并嘧啶或2，4-二氧代-1，4-二氢-3-(2H)-喹唑啉)。本专利技术尤其有利的一方面涉及这样的式(I)化合物，其中在吲哚基的5-或6-位连接氰基，R1和R2均表示氢原子，A表示直链或支链(C1-C6)亚烷基，并且G1表示基团 ，其中R3和R4独立地选自氢原子、直链或支链(C1-C6)烷基、芳基和其中烷基部分为直链或支链的芳基-(C1-C6)烷基，或者G1表示任选取代的杂环烷基，它选自哌嗪、吡咯烷(3-吡咯烷基)、哌啶和1，4-二氮杂基团。在本专利技术的优选化合物中，尤其可提到·1-{3-丙基}-1H-吲哚-6-腈，·1-{甲基}-1H-吲哚-6-腈，·1--1H-吲哚-6-腈。本专利技术也涉及制备式(I)化合物的方法，其特征在于将式(II)化合物用作原料 其中R1和R2各如式(I)所定义，式(II)化合物在碱性介质中处理后，可将其经受→式(III)化合物的作用P-A-G1(III)其中A和G1如式(I)所定义，并且P表示离去基团(例如甲苯磺酰基)，得到式(I)化合物，或者→式(IV)化合物的作用Hal-A-OH (IV)其中A如式(I)所定义，并且Hal表示卤原子，得到式(V)化合物 其中R1、R2和A如前文所定义，在将羟官能基溴化或将后者转化为离去基团后，将式(V)化合物在碱性介质中经受式(VI)化合物的作用G1-H (VI)其中G1如式(I)所定义，得到式(I)化合物，应理解当基团G1表示氨基或未取代的杂环烷基时，可使用常规有机化学反应将其在最后步骤中取代以便引入式(I)所定义的取代基，式(I)化合物-如果需要，可按照常规纯化技术纯化，-如果合适，可按照常规分离技术分离成其异构体，-如果需要，用可药用酸或碱转化为其加成盐。本专利技术也涉及药物组合物，其单独包含至少一种式(I)化合物作为活性成分或与一种或多种惰性、无毒可药用赋形剂或载体组合。在本专利技术的药本文档来自技高网...
【技术保护点】
式（Ⅰ）化合物、其对映体、非对映异构体及其与可药用酸或碱的加成盐：＊＊＊ （Ⅰ）其中：.Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］各自独立地表示氢原子或直链或支链（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基，.Ａ表示直链或支链（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）亚烷基 、直链或支链（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］）亚链烯基或者直链或支链（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］）亚炔基，.Ｇ↓［１］表示基团＊＊＊，其中Ｒ↓［３］和Ｒ↓［４］各自独立地表示氢原子、直链或支链（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基、（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］ ）环烷基、其中烷基部分是直链或支链的（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］）环烷基－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基、任选取代的芳基、其中烷基部分是直链或支链的任选取代的芳基－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基、任选取代的杂芳基或其中烷基部分是直链或支链的任选取代的杂芳基－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基，或者Ｇ↓［１］表示杂环烷基，与Ａ通过任何一个环接点键合并且在环的任何一个位点上任选被下列基团取代：直链或支链（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基、（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］）环烷基、其中烷基部分是直 链或支链的（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］）环烷基－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基、腈基、羧基、直链或支链（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷氧基－羰基、氨基甲酰基（任选被一个或两个取代基取代：直链或支链（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基、（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］）环烷基、任选取代的苯基和／或任选取代的苄基）、任选取代的芳基、其中烷基部分是直链或支链的任选取代的芳基－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基、任选取代的杂芳基或其中烷基部分是直链或支链的任选取代的杂芳基－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基。...
【技术特征摘要】
...
【专利技术属性】
技术研发人员：G拉维勒，O穆勒，B西米迪尔，M米兰，A高伯特，JM里维特，
申请(专利权)人：瑟维尔实验室，
类型：发明
国别省市：FR[法国]
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